甲基多巴治疗妊高症的疗效及安全性研究进展

闫美健,姚印霞（天津市静海区医院,天津 301600）

动脉高血压是全世界孕产妇死亡的主要原因之一，也是引发围产期发病率和死亡率高的重要原因。在高收入国家，高达10%的孕妇会受到高血压疾病的影响，而先兆子痫的发生率为3%-5%[1]。在过去的几十年里，普通人群中动脉高血压发病率的增加以及生育年龄的推迟导致妊娠期高血压的患病率持续增加。据相关数据[2]显示：1.8%-7.7%的孕妇可能存在高血压症状，但有部分患者只有在分娩后才能被诊断。大多数妊娠期高血压的孕产妇死亡与先兆子痫有关，因此，加强对妊娠期高血压产妇血压的控制对降低产妇和胎儿的死亡率具有重要意义。

1 妊娠期高血压研究进展

1.1 妊娠期高血压的临床特征 妊娠期是特殊生理阶段，该阶段胎儿会在孕妇子宫中快速发育成长，加之胎盘不断增大，则会改变孕妇内分泌系统，增加其机体血容量、代谢、心肌氧耗量，心血管系统负担比较大，因此，更容易发生心血管疾病。妊高症也就是妊娠期高血压，主要指孕妇在妊娠20周出现水肿、蛋白尿症候群、血压水平持续升高，病情严重者还会出现昏迷、抽搐、心肾衰竭。据相关资料[3-4]统计，当前全球范围内妊娠高血压患病率高达7%-15%，成为导致孕妇死亡主要因素之一。妊高症包括妊娠期高血压、慢性高血压、子痫前期，产后12周血压恢复到正常水平属于孕期短暂性高血压，如果在产后12周血压仍旧持续上升，属于慢性高血压[5]。目前，针对妊高症治疗主要以镇静、解痉、降压、利尿、扩容为主，如果患者病情严重，甚至需要终止妊娠。由于孕妇为特殊群体，因此，在用药时需要根据患者情况合理选择药物，严格控制剂量，方能保障母婴安全。

1.2 妊高症发病机制 目前，妊高症的发病机制尚不明确，有学者[6]认为该疾病与免疫学具有相关性，因为妊娠为半同种移植，只有母体免疫耐受较好才会妊娠成功，而免疫耐受不足就会发生流产、妊高症。此外，妊高症有遗传倾向，特别是母系遗传，遗传多表现为多基因遗传。也有学者[7]认为妊高症发生可能是由于氧化应激引起，如果孕妇机体氧化、抗氧化作用平衡被打破，机体抗氧化能力下降，氧化作用则变强。研究[1]表明，妊高症患者和氧化应激有着密切的关系，患者机体脂质、蛋白质过氧化物明显变多，氧化应激几率升高。而孕妇发生妊高症后，部分酶活性受氧化应激影响变强，抗氧化反应减退，抗氧化剂活性下降。而胎盘再灌注、缺血是引起氧化应激的重要因素，但目前关于胎盘缺氧、缺血程度和氧化应激增强程度的联系还需要进一步探讨。还有文献[8]报道，妊娠期高血压可能是由于滋养细胞、胎盘缺血引起。胎盘、母体之间会相互影响，一旦出现胎盘缺血、滋养细胞缺血等异常，就会导致妊高症。初产孕妇、多胎妊娠、羊水过多会致使宫腔压力升高，导致胎盘缺血；当血管发生痉挛，也会致使血压水平持续升高。胎盘缺血会导致胎盘功能缺陷，一般出现在妊娠20周内，20周后则表现为妊高症症状。

1.3 妊高症对胎儿、母体的影响 妊高症孕妇血液里有大量的滋养层细胞。临床通过对肺梗死孕妇进行研究发现，患者肺组织中同样有大量的滋养层，由此可见，母体因素、胎盘因素之间存在相互作用，并在妊高症中起着重要作用[9]。机体中胎盘滋养层会对孕妇血管造成侵袭，母体为降低侵袭作用，会减少机体营养供给，胎盘供给减少就会导致胎盘缺血，释放多种激素、活性物质，对母体循环系统造成不良影响，发生妊高症[10]。此外，胎盘、母体相互作用，还会产生氧化应激，内皮细胞功能失调诱发妊高症。发生妊高症后，随着患者病情加重，会改变患者血流动力学水平，一氧化氮、血小板、内皮细胞、肾素-血管紧张素系统参与妊高症后，导致血液中凝血因子增多，呈高血凝状态，脂质平衡被打破，机体脂质氧化物增多[11]。

2 甲基多巴治疗妊高症的疗效及安全性

2.1 甲基多巴治疗妊高症的药理机制 妊娠期高血压与较高的围产期发病率和死亡率有关，主要是由于早产以及胎儿继发于胎盘功能不全的生长受限和低氧血症。从产妇方面看，妊娠期高血压产妇的死亡率和发病率会显著高于健康产妇，甚至观察到长期并发症如心脑血管事件发生率更高。大多数并发症与严重的先兆子痫有关。国外研究[12]分析表明，与正常产妇相比较，妊娠期高血压产妇发生先兆子痫风险的比值为7.7、剖宫产风险的比值为1.3、早产和低出生体重风险的比值为2.7，以及新生儿重症监护和围产期死亡风险的比值分别为3.2和4.2。甲基多巴是一种自1960年以来一直用于治疗妊娠期高血压的药物，属于a-氨基酸，甲基多巴是一种药物，也是其他药物的合成原料。早在1960年，甲基多巴就已经用于产科各种疾病的治疗，安全性、有效性均比较高，在妊高症治疗中，甲基多巴可以在中枢里转化为a-甲基去甲肾上腺素，对外周去甲肾素分泌具有良好的抑制作用，对中枢中假性神经递质具有刺激作用，既能降低肾素活性，还会对肾脏、心脏产生作用，抑制交感神经兴奋性，从而达到降压目的。

2.2 甲基多巴治疗妊高症的疗效 研究[13]已证实，甲基多巴的降压作用与其在非妊娠个体中的作用相似，并且大大降低了产前和分娩时发生严重高血压的频率。随着妊娠的进展，需要增加甲基多巴的每日剂量，并且更多地使用了其他降压疗法。临床研究[14]表明，甲基多巴用药后6-8小时就可以对患者血压进行控制，且不会对子宫胎盘、胎儿血流动力学产生不良影响，胎儿致畸风险比较低。在Easterling T[15]等人的研究中，抽取160例妊娠高血压孕妇，分别采用苯磺酸氨氯地平片治疗和甲基多巴、苯磺酸氨氯地平片联合治疗，观察结果显示，经过甲基多巴、苯磺酸氨氯地平片联合治疗后，患者收缩压、舒张压、平均动脉压、肌酐、血尿素氮降低更为明显，联合用药治疗患者总有效率高达90.00%，但是单一用药总有效率仅81.25%。研究结果表明，甲基多巴、苯磺酸氨氯地平片在妊娠高血压治疗中具有显著的效果。在Rezk M[16]等人的研究中抽取96例妊娠期高血压疾病患者，以随机信封法分组后，分别给予硫酸镁治疗和甲基多巴+拉贝洛尔治疗，观察血压控制情况、分娩结局发现，应用甲基多巴+拉贝洛尔治疗患者的舒张压、收缩压下降更为明显，血压控制时间更短，胎儿宫内窘迫、产后出血、新生儿窒息、早产率显著下降。妊娠高血压接受甲基多巴、硝苯地平联合治疗对患者血压水平具有显著的改善作用，有助于缩短血压控制时间，避免胎儿宫内窘迫、产后出血、新生儿窒息、早产，为母婴安全提供更可靠的保障。由此可见，用甲基多巴治疗能够显著提高妊娠高血压患者胎儿的存活率，多项研究[17-18]结果表明，在密切监测甲基多巴治疗的情况下，分娩前和分娩期间使用甲基多巴治疗可有效改善妊娠高血压患者的预后，且减少了潜在危险性高血压的发作次数。

2.3 甲基多巴治疗妊高症的安全性 妊娠期间患有高血压的女性，其患先兆子痫、胎盘早剥、宫内生长受限和早产的风险随之增加。Salama M[19]等人研究发现：患有高血压并伴有肾脏病变的产妇患先兆子痫的风险增加至25%。妊娠高血压产妇围产期和新生儿结局包括胎儿死亡、子宫内生长受限、早产、围产期窒息、医源性早产、死产，以及心肺、肾和肝系统发育不良等。因此，在使用甲基多巴治疗妊高症时，还应该密切关注药物的不良反应，即药物的安全性问题。有文献[20]报道，与β受体阻滞剂治疗相比，甲基多巴可能会增加子痫前期、早产风险，在妊娠中晚期可能会导致胎儿小于胎龄体重，造成产妇抑郁、新生儿低血压。但是目前关于甲基多巴突然停药的报道还比较少，因此，关于甲基多巴停药机制还不够明确。但临床经过对心力衰竭患者甲基多巴用药后抑制交感神经进行研究发现，甲基多巴突然停用后，解除交感神经抑制后会对交感神经产生刺激，导致其兴奋，儿茶酚胺水平上升，出现反跳性血压上升[21]。长期使用甲基多巴会增加突触后a2受体和中枢β受体敏感性，甲基多巴停药24-48小时后，机体血浆肾素水平降低，但5天内儿茶酚胺仍比较高[22]。患者如果接受1-2个月甲基多巴治疗后，以上症状会表现得更加明显。因此，关于甲基多巴的停药时间以及长期使用的安全性还需要大样本量的、多中心的数据进一步验证。

3 小结

妊娠期高血压对孕妇和胎儿危害均比较大，如果孕妇为初产妇、多胎妊娠、年龄在35周岁以上、重体力劳动者、体重指数超过24kg/m2、有妊高症遗传史，则需要及时接受妊娠期高血压排查。而妊娠期高血压患者由于身体特殊性，在用药方面会和非妊娠期高血压患者存在许多的不同，需要确保药物安全性。甲基多巴对血管运动中枢a受体兴奋具有直接作用，能有效降低外周交感神经活性，且药物温和，胎盘、脐血药物浓度接近母血，安全性比较高，可作为妊娠期高血压首选治疗药物。但是为降低妊娠期高血压危害，医护人员应加强孕妇健康教育，帮助孕妇正确认识妊高症，提醒孕妇保持良好的饮食习惯，合理控制饮食，保证维生素、微量元素摄入量，日常饮食可以选择蛋白质丰富的食物，多吃蔬菜、水果，保持心情舒畅，维持充足的睡眠时间。根据医生建议，定期接受产检，及时排查妊娠期高血压，尽早接受治疗，从而确保母婴安全。