阿尔茨海默病发病机制及治疗进展

贾建平, 王舒衡

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一种起病隐匿的神经退行性疾病,主要表现为进行性认知障碍,并伴有多种精神行为症状。随着疾病不断进展,患者逐渐丧失自我照料能力,在晚期日常生活完全依赖他人,对患者自身、家庭及社会造成了巨大负担。AD患病率逐年提升,根据本团队的调查,截至2020年中国60岁以上人口中AD患者患病率达到3.94%,共有AD患者983万人,占所有痴呆患者的65.23%[1,2]。另一项全国性调查显示,中国AD患者每年的花费用为1 677.4亿美元,并在2050年预计达到1.8万亿美元[3]。因此,AD正成为21世纪全球范围内具有挑战性的公共卫生问题之一。然而,AD发病机制复杂,针对疾病病因的新药研发进展缓慢,缺乏显效药物。深入开展AD发病机制及治疗方案研究将极大地缓解患者的疾病负担,促进全社会健康老龄化发展,具有重要意义。

1 AD的主要发病机制

1.1 β淀粉样蛋白假说及演变

β淀粉样蛋白(β amyloid protein,Aβ)级联假说是目前AD发病机制中最为经典的学说,该假说认为淀粉样蛋白前体经过水解酶分解为Aβ小分子,沉积在老年斑中,随后通过级联反应引发一系列病理改变,最终导致患者认知能力下降。Aβ在形成可溶性单体后,可聚集成多种寡聚体与原纤维,最终形成Aβ纤维并沉积在斑块中。近年研究表明,向大鼠脑中注射Aβ寡聚体可导致大鼠神经元结构与突触可塑性受损,提示Aβ寡聚体或是AD发病中的重要神经毒性成分。新提出的“β寡聚体假说”正逐渐替代“淀粉样蛋白级联假说”。另一方面,Aβ在脑内的生成及清除的平衡机制受到关注。Aβ对血脑屏障具有毒性,破坏血脑屏障的结构并增加通透性,进一步引发Aβ沉积,如低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)可促进Aβ通过血脑屏障外排而清除脑中的Aβ。AD患者中的LRP1下调阻塞了Aβ清除,最终导致Aβ斑块的增加。值得注意的是,部分研究表明正常老年人大脑中也存在Aβ斑块,是否单一通过Aβ斑块对AD进行诊断值得进一步研究。

1.2 Tau蛋白假说及演变

Tau蛋白与脑微管形成相关。激酶的激活使和tau蛋白被过度磷酸化,形成异常折叠,导致脑中正常的微管解聚并形成神经原纤维缠结,从而对细胞的运输功能、神经传导及线粒体的功能等造成广泛的损害。不同种类的磷酸化tau蛋白如p-tau181、p-tau217等在沉积前便可在脑脊液及血浆中检出,已经成为AD的最重要、且最为灵敏的生物标志物之一。但实验证明,转基因小鼠在神经纤维缠结产生之前已经表现出海马突触的丢失、海马小胶质细胞的激活与认知障碍。因而,部分研究者提出,过度磷酸化的tau蛋白在脱离微管后形成的寡聚体tau蛋白可能是AD的毒性成分。寡聚体tau蛋白在大脑中通过内吞作用进入神经细胞,在胞内顺行或逆行传播,并可以在细胞之间播散。但目前寡聚体tau蛋白对AD的作用方式等病理特征未明,仍需要未来进一步研究。

1.3 Aβ与Tau蛋白在AD发病中的协同作用

经典的观点认为,Aβ激活多种激酶磷酸化tau蛋白,通过突触损伤、炎症反应等方式损伤患者的认知功能。但近年的研究发现更多值得探索的细节。AD的发展可以分为两个时期,Aβ依赖期以及当Aβ积累达到质变后飞速进展的Aβ非依赖期。在非依赖期,相比Aβ,tau蛋白与认知障碍的关系更为密切。tau蛋白结构的改变可以在大脑中传播,导致非Aβ依赖期的病理进展。这可能部分解释了为什么在AD已经进展的情况下,单纯抗Aβ治疗的效果并不令人满意。研究表明,Aβ在上游诱导tau蛋白过度磷酸化,并通过反馈作用增强Aβ的毒性,从而协同对突触等结构产生损伤。多项研究展示Aβ和斑块的存在为tau蛋白提供聚集与复制的微环境,但tau对Aβ沉积的影响仍有争议。有研究者认为,向小鼠转入tau相关基因将促使Aβ斑块增加,也有一些研究表明tau基因转入会导致小鼠大脑中Aβ斑块减少。因此,进一步探究Aβ与tau的相互关系,探索抗Aβ与抗tau蛋白治疗的联合应用将可能为AD的治疗提供新方向。

1.4 兴奋性毒性假说

谷氨酸兴奋性毒性是AD较为经典的病理之一。谷氨酸是存在于大脑皮质和海马体的兴奋性神经递质,介导常见的兴奋性突触传递。正常生理条件下,谷氨酸主要与N-甲基-天冬氨酸(NMDA)受体的离子亚型结合,调控神经细胞钠、钙的流动。在AD病理中,过量的谷氨酸导致细胞外钙离子内流,从而引发神经细胞的凋亡与坏死。AD中谷氨酸的过度激活可能与其摄取障碍相关。早期AD大脑中谷氨酸转运体GLT-1明显下降,不能控制细胞外谷氨酸维持低浓度,是谷氨酸引发兴奋性毒性的可能原因。NMDA受体的异常亦会导致AD,我们的研究团队发现过量甲醛抑制NMDA受体,导致兴奋性神经递质缺乏,从而加重记忆下降[4]。

1.5 氧化应激假说

氧化应激在AD发病中扮演重要角色。氧化应激是指活性氧、活性氮与抗氧化剂防御之间失衡。当活性氧、活性氮损伤脑中的DNA、RNA及蛋白质分子时,基因的转录受损、突变,蛋白质的转录翻译异常,继而蛋白质的合成与折叠受到影响,进展内源性抗氧化能力降低、线粒体功能障碍、钙失调、蛋白质异常积累、蛋白酶体功能和膜受损等多种氧化损伤。神经元细胞耗氧量大,因而更容易受到自由基的损害。在斑块附近的氧化应激标志物明显上升,而缺少斑块的大脑区域没有明显观察到此类现象。

1.6 雌激素假说

AD的发病具有性别差异。绝经后女性比男性更为易感,并且认知能力下降更快。我们研究团队亦证明激素的水平与认知状态只在女性中存在相关关系[5]。多项队列研究发现,绝经期前后妇女接受激素替代疗法可能降低AD的发病风险并减缓其进展。这些证据提示雌激素可能在女性AD的发病中发挥作用。雌激素可能通过促进海马体中突触可塑性、降低氧化应激,抑制细胞凋亡,从而增强患者的认知能力。

1.7 遗传与风险因素

1.7.1 基因突变

目前国际公认的主要AD基因突变有APP基因、PS基因及APOE基因等。APP及PS基因突变被认为是显性遗传性家族型AD的主要原因;APOE是编码载脂蛋白E的基因,有3种不同的等位基因型:ε2,ε3及ε4。ε4可增加AD的风险,而ε2与之相反,对AD具有保护作用。本研究团队已证明APOE对散发型AD与家族性AD的影响。散发型AD患者中24%～45%携带有APOEε4等位基因,而非PSEN1/APP基因携带的家族性AD患者中44.31%携带有APOEε4基因,说明其对遗传的重要性[6]。我国关于AD家系研究起步较晚,一直到2003年我们团队才报道了中国第一例PS1突变家系[7]。在此基础上陆续报道国人基因突变44个[8,9],占世界10%,启动子区变异53个[10～15],占世界23%,证明了它们不同的致病功能,丰富了世界AD的遗传图谱,揭示了中国人AD家系的遗传规律[16]。同时,本研究团队也构建了国人基因突变的11种AD小鼠模型,提供了针对中国人基因变异的AD研究工具[17,18]。随着测序技术的兴起,许多新的AD基因风险位点亦被确定。研究团队积极开展了中国首个大样本量的全基因组关联分析(GWAS),发现了4个与AD相关的新风险基因位点,利用风险位点建立了AD预测模型,并在队列中进行了验证[19]。这些基因正成为AD遗传性研究的新热点,为后续AD发病机制研究提供了新的视角。

1.7.2 风险因素

多种风险因素也会导致AD的发病。血管危险因素包括高血压病、糖尿病、血脂异常、超重或肥胖、吸烟或有害饮酒、心脑血管疾病等。社会心理因素也在AD的发病中扮演重要角色[20],患有抑郁障碍、睡眠障碍的人群中AD的发病率将分别增加1.9倍与1.6倍。其他疾病如脑外伤、不宁腿综合征等也会增加AD的发病风险。AD的发病是生理、心理与社会共同作用的结果,老年人虚弱已被证明增加轻度认知障碍的患病。因而,在《中国阿尔茨海默病一级预防指南》中提出,识别和有效管理可控危险因素及加强保护性因素成为预防AD的主要策略[21,22]。

2 AD的治疗

2.1 新兴药物治疗

2.1.1 靶向Aβ及Tau蛋白的治疗

目前基于Aβ病理学的药物研究方向可分为减少Aβ产生、减少Aβ集聚以及增强Aβ清除三类。

根据淀粉样蛋白级联假说,抑制β-分泌酶、γ-分泌酶,调节α-分泌酶将减少Aβ生成。针对β-分泌酶的抑制剂和α-分泌酶的调节剂多处于临床试验第2期或第3期,它们已经通过了安全性测试,正在接受AD疗效的试验。关于γ-分泌酶的抑制剂则需要关注其副作用。γ-分泌酶不仅促进Aβ的产生,亦通过Notch等底物在细胞通信和分化中产生作用。抑制γ-分泌酶的药物因作用于Notch而产生脑实质微出血在内的多种严重并发症。目前研究者正聚焦于在Notch上选择性抑制γ-分泌酶切割,减少并发症的产生。另一方面,为了减少Aβ集聚,部分药物设计了模拟Aβ的肽链,如KLVFF,KLVFF可以在AD病理中逐渐取代Aβ,并抑制Aβ纤维的产生,具有良好的应用前景。

近年来研究者们探索了靶向增强Aβ清除的新疗法,分为主动免疫疗法和被动免疫疗法。主动免疫疗法通过刺激免疫系统产生内源性抗体,被称为抗Aβ疫苗。已有报告显示抗Aβ40的药物如UB-311能够改善轻-中度AD患者的认知障碍。但因试验设计有所不足,这些药物的有效性仍需进一步检验。另一方面,由于患者免疫系统的差异,主动免疫可能产生较低的应答,也可能重新激活T细胞,导致自身组织被攻击,产生免疫相关的不良反应。被动免疫疗法,即抗Aβ人源化单克隆或多克隆抗体补充了这方面的不足。其中代表性的药物是Aducanumab(BIIB037),它是一种人IgG1单克隆抗体,在前期临床试验中被证明对AD患者的认知有积极影响。2021年,美国食品和药物管理局(FDA)在有争议的情况下通过加速审批流程重新批准Aducanumab,在学者中引发了激烈讨论。2022年,针对Aβ寡聚体的抗体Lecanemab发布3期临床试验结果,证明其减少了患者认知能力下降。2023年FDA批准Lecanemab上市,虽然Lecanemab的疗效及安全性仍需进一步探索,但不失为一个证明Aβ学说的成功范例。

针对tau蛋白的治疗分为tau蛋白过度磷酸化抑制剂、tau蛋白聚集抑制剂及促进tau蛋白清除的免疫疗法三类。在2期临床试验中,抑制tau蛋白过度磷酸化的药物被证明没有减少认知障碍的效果。针对tau蛋白聚集开发的抑制剂TRx0237因被乙酰胆碱酯酶抑制剂干扰而无法成为对症治疗的附加疗法,宣告失败。在此基础上,一项更高剂量、排除用药干扰的TRx0237 3期临床试验重新启动。同时,研究者针对tau蛋白清除开发了免疫疗法。主动免疫疗法如AADvac-1与ACI-35,BIIB076、JNJ-63733657、LY3303560等抗tau蛋白单抗的安全性与稳定性已经得到了证明。然而,tau蛋白清除的免疫疗法目前开发进度低于Aβ,3期临床试验的tau蛋白免疫疗法处于空白。

2.1.2 老药新用

为了避免新开发的药物因安全性不足而在临床试验阶段失败,一些研究者选择了已经被FDA批准用于其他适应证的药物,拓展它们在AD中的应用。这些药物的副作用已被确定,且临床数据收集更为容易,被认为在治疗AD方面具有更高的成功率。例如,用于治疗ADHD的药物托莫西汀在2期临床试验中已被证明具有降低轻度认知障碍患者脑脊液的tau蛋白浓度的作用,正在进行3期临床试验。同时,为了降低临床试验的成本,选择更为适合的药物与靶点,研究者应用人工智能与机器学习等方法,探索已知药物对未来AD患病率的影响,以及药物分子靶点对AD患者大脑造成的动态改变,研究结果提示,西地那非、吡格列酮、非布司他和阿替洛尔等药物可能会降低AD患病风险,这些药物的疗效正在临床试验中被确认。随着新兴科技的发展,更多的研究手段将用于辅助AD治疗方法的探索,为多靶点治疗AD提供可能。

2.2 非药物干预

面临AD药物治疗遇到困难的状况,研究者们正在探索AD的非药物治疗方式。非药物治疗具有副作用小,依从性高,患者及家属易于接受等优点。2019年,WHO第一次发布了降低认知障碍与痴呆风险的建议,表明生活方式干预将会极大地降低AD患病率[23]我们研究团队已于2023年发表了一项大样本、长期随访研究,表明坚持健康饮食、规律体育锻炼、控制烟酒、参与社会活动及积极阅读思考,将改善老年人的认知能力并减缓痴呆发病[24]。除此之外,多种疗法如音乐疗法、认知功能训练、心理干预等在AD患者中亦被证明有效。基于此,2019年主持制定了《认知训练中国专家共识》,其中,针对健康老年人和轻度认知障碍患者开展认知训练列为I级推荐[25]。为了使患者可以从生理、心理及社会上得到干预,从而促进疾病的减缓,AD治疗需要患者、家属、医疗机构及社区等各方面共同合作,紧密配合[26]。

综上所述,数十年对AD研究的不断深入取得了一定的成果。已有的淀粉样蛋白级联假说正逐步转化为β寡聚体假说,tau蛋白的寡聚体亦被发现对AD发病有所作用,同时,新确认有氧化应激、雌激素等多种病理学说参与AD的发病过程,形成AD多样化、复杂化的机制。遗传学与风险因素的研究促进在发病前AD的易感人群的标记,提早AD的干预时间。而针对Aβ及tau蛋白等开发的更多靶向治疗药物一方面证明了AD的病理机制,也借助了更多的新兴科技如GWAS、人工智能等,为患者的个体化精准医疗提供可能。从多方面干预AD的非药物治疗也逐渐进入大众视野。未来,在发病前对高风险AD人群进行一级预防及二级预防,辅以多方面多靶点对AD患者的生理、心理及社会层面进行干预,可能减缓甚至改善AD患者的认知衰退,进一步降低AD的患病率,向健康中国的建设迈出新的一步,值得期待。