COPD-OSA 重叠综合征与上气道扩张肌关系的研究进展

刘艳梅 王迎难

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）和阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是两种常见的慢性疾病。COPD 的特征包括持续的呼吸道症状和气流受限等。OSA 以夜间睡眠时口咽塌陷，导致短暂的气流减少、胸腔内压力大幅波动、间歇性缺氧和高碳酸血症为特征。当这两种疾病共存时称为COPD-OSA 重叠综合征（overlap syndrome，OVS），在普通人群中患病率约为1.0%～3.6%，而在COPD 患者中为3%～66%，在OSA 患者中为7%～55%[1-3]。与单纯COPD 和OSA 患者比较，OVS 患者发生心血管疾病的风险更高、生活质量更差、COPD 加重次数更频繁、医疗费用更多[4]。目前OVS 的发病机制尚未完全明确，缺乏规范化的治疗方案。上气道扩张肌是维持上气道通气稳定的重要组成部分，而OVS患者的病理生理改变主要发生在上气道与下气道，COPD 的不同表型、睡眠期间呼吸肌功能改变、低氧环境、炎症与氧化应激可以通过不同机制作用于上气道扩张肌，影响上气道扩张肌的功能，从而加重OVS 患者的病情。本文就上气道扩张肌与OVS 的相互关系及可能机制作一综述。

1 上气道扩张肌的结构和功能

上气道主要包括鼻、咽、喉三部分，中间的咽部主要由肌肉及结缔组织构成，由于缺乏骨性结构，是上气道中容易发生塌陷的位置。上气道扩张肌主要包括调节舌骨位置的肌肉（颏舌肌、胸骨舌骨肌）、调节舌肌的肌肉（颏舌肌）和软腭活动有关的肌肉（腭帆张肌、腭帆提肌），其中颏舌肌被认为是扩张和维持上气道的关键因素，主要受舌下神经内侧支（XII）支配[5]。颏舌肌激活时通过水平方向的颏舌肌横纤维收缩，并通过垂直方向的颏舌肌前纤维向下移动，可以导致舌头向前移动，远离咽后壁，维持上气道的开放，因此上气道扩张肌群在维持气道稳定性方面具有重要作用。

2 OVS 影响上气道扩张肌的相关机制

2.1 COPD 不同表型对上气道扩张肌的影响 COPD有肺气肿和慢性支气管炎两种常见临床表型，这两种表型在发生OSA 的机制上存在差异。在肺气肿表型中通过肺容积增加引起的气管尾侧牵引作用，有利于维持上气道稳定性。Krachman 等[6]通过胸部CT 检查测定OSA 患者肺气肿严重程度，发现肺气肿的严重程度与OSA 患者的呼吸暂停低通气指数（apnea-hypop‐nea index，AHI）呈负相关，并且发现肺气肿可能对OSA病情严重的患者起保护作用，这一保护机制可能是肺气肿患者呼气末容积增加，引起上气道尾侧牵引作用的结果。此外上气道临界压（pharyngeal critical pres‐sure，Pcrit）反映上气道塌陷瞬间，吸入气流为零时的咽部气道压力，与上气道扩张肌张力大小及气道负压相关。COPD 中肺气肿表型患者Pcrit 比对照组更低[7]，这可能是预防OSA 最重要的方面。然而Orr 等[8]研究发现，OVS 患者肺部残气量过多，肺部恶性膨胀时会使上气道反应性降低。而慢性支气管炎表型患者常伴有较高BMI 及右心衰竭等合并症，慢性支气管炎表型常常由于右心衰竭导致外周液体潴留，使上气道扩张肌的顺应性降低。此外，当慢性支气管炎表型患者夜间仰卧位睡眠时由于体液重新分布可能导致液体集聚颈部，进一步影响上气道扩张肌的功能，引起上气道狭窄，呼吸阻力增加[9]。当两者共患病时可能会导致更严重的低氧血症。

2.2 上气道扩张肌与睡眠 睡眠期间的呼吸控制不同于清醒时，疾病状态也会影响睡眠期间上气道扩张肌的功能。睡眠时呼吸肌张力降低、高碳酸血症水平及中枢化学感受器对低氧的敏感性下降均可能导致睡眠中低通气的发生。COPD 等慢性呼吸系统疾病患者睡眠时的生理变化可能导致临床显著的气体交换紊乱，尤其是在快速眼动睡眠（rapid eye movement sleep，REM）期间，骨骼肌收缩能力减弱，导致吸气时上气道扩张肌承受上气道塌陷的能力减弱，易引起上气道阻塞，肺通气减少[10-11]。颏舌肌是上气道扩张肌中的重要肌群，颏舌肌活性受睡眠时相的影响，从REM 期到慢波睡眠期，颏舌肌活性逐渐增强，呼吸更加稳定，然而在OSA 患者低通气或者呼吸暂停期间颏舌肌活性的显著增加通常无法恢复正常的气流，且睡眠期间上呼吸道梗阻也会引起颏舌肌活性的增加，但并没有改善气道稳定性，这可能与不同上气道扩张肌之间协调性较差、肌肉纤维类型改变不能很好地将肌肉活性转变为扩张上气道的效应有关[12]。He 等[13]研究认为2 期睡眠相关性低通气在COPD 中是由于呼吸相关的神经驱动下降，而在OVS 中是由于上呼吸道阻力的增加。当然这只是OVS 中上气道扩张肌改变导致的低通气，OVS患者睡眠相关低通气的机制尚未完全清楚。

2.3 上气道扩张肌与低氧环境 OSA 常表现为间歇性夜间血氧饱和度降低，伴有呼吸暂停和低通气，COPD 患者常表现为夜间持续性低氧血症。而OVS 患者的血氧饱和度更低，夜间血氧饱和度通常表现为从基线低氧血症到间歇性低氧血症的模式[14]。OSA 患者的慢性间歇性低氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）可以诱导氧化应激，激活炎症反应，使活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成增多。Drummond 等[15]通过动物实验发现暴露于CIH 可引起氧化还原变化，最终导致上气道扩张肌功能受损，而NADPH 氧化酶（NADP oxidase，NOX）2 抑制剂可以显著增加小鼠胸舌骨肌的力量，说明在CIH 诱导的上气道肌肉功能障碍中，NOX 依赖的ROS 可能与骨骼肌兴奋-收缩耦合中关键调节蛋白的氧化还原调节有关。同样早前Edge等[16]的研究发现CIH 增加睡眠中呼吸暂停指数，而经CIH 处理的大鼠在其饮用水中分别给予超氧化物歧化酶模拟物（tempol）或NOX 抑制剂后可逆转呼吸暂停发生率的增加。长期的缺氧环境会导致骨骼肌纤维发生适应性改变，这种肌纤维的改变在COPD 和OSA 中很常见，例如Dong 等[17]研究发现中重度OSA 患者腭咽肌中的Ⅰ型纤维比例减少，且肌肉细胞凋亡明显增加。同样Chen 等[18]研究发现在OSA 患者腭咽肌中也观察到类似的肌纤维适应性改变，该研究还发现雌激素相关受体α 下调可能是导致OSA 患者腭咽肌Ⅰ型纤维减少的影响因素。而肌肉功能障碍，包括肌肉萎缩、力量丧失和疲劳加剧是COPD 患者常见的特征，重度COPD 患者骨骼肌肉常表现为Ⅰ型纤维比例减少，Ⅱ型纤维比例增加[19]。综上，当上气道扩张肌纤维长期处于缺氧环境会发生适应性改变，肌肉纤维从Ⅰ型（慢纤维）向Ⅱ型（快纤维）转变，引起肌疲劳增加，降低肌肉耐力，影响上气道扩张肌的功能。

2.4 上气道扩张肌与炎症反应 COPD、OSA 两者均与全身炎症和氧化应激反应有关。OSA 患者中CHI 可以通过诱导ROS 生成，增强全身氧化应激，并导致系统性炎症相关生物标志物的产生[20-21]。NF-κB 及其下游产物，包括TNF-α 等都是这一氧化应激过程中的重要产物[22]。Tuleta 等[23]研究发现，与对照组相比，间歇缺氧小鼠氧自由基释放、CD68+巨噬细胞表达以及肺组织中弹性蛋白酶水平均增加。此外一项临床队列研究发现OVS 患者肺泡灌洗液中性粒细胞比例显著增加，TNF-α 和IL-8 水平均高于COPD 患者[24]。这些研究都说明CIH 可以通过氧化应激诱导气道产生炎症反应，甚至加重肺部损伤。在COPD 患者中，气体交换障碍同样会促进氧化损伤和慢性炎症，尤其是吸烟患者。Lu 等[25]研究发现烟雾暴露可以诱发COPD 小鼠模型肺部组织细胞的坏死性凋亡增加，而通过抑制坏死性凋亡过程可减轻烟雾诱发的气道炎症、气道重塑和肺气肿。而OVS 患者上气道扩张肌长期暴露于炎症环境中，可能会引起组织结构及功能的改变，导致上气道扩张肌的耐力及力量下降，影响上气道的通气稳定性。

3 治疗

3.1 气道正压通气（positive airway pressure，PAP） 目前，OVS 尚无治疗指南可循，主要是在COPD 基础治疗上联合使用PAP，通过面罩给予患者气道非侵入性的外部正压，可防止上气道的塌陷，增加呼吸潮气量，从而使上气道呼吸肌得到休息。常用的两种PAP 模式是持续气道正压通气（continuous positive airway pres‐sure，CPAP）和双水平气道正压通气（bi-level positive airway pressure，BPAP）。一项随机对照试验显示，严重OSA 患者（AHI＞30 次/h）可以从CPAP 和BPAP 中获得相似的益处，上气道阻塞的病理生理异常可以通过CPAP 得到纠正[26]。研究发现OVS 患者经PAP 治疗后，可以降低血液中CRP、TNF-α 等炎症因子水平[27]，改善动脉血气分析、呼吸肌和骨骼肌力量，降低平均肺动脉压，也可以减少COPD 急性加重的次数、COPD 相关的住院次数、心血管事件以及死亡率[28-29]。此外一项随机对照试验研究发现BPAP 在降低PaCO2方面疗效更为显著[30]。但是无论使用哪种模式治疗OVS 都存在患者依从性的问题，患者的依从性将直接影响最终的治疗效果。

3.2 其他治疗 COPD 患者需长期使用吸入制剂如长效β2 受体激动剂（long acting beta2-agonist，LABA）、长效抗胆碱能制剂（long acting muscarinic antagonist，LA‐MA）来控制病情，LABA 和LAMA 都被证明可以增加夜间血氧饱和度，但不改善睡眠质量[31-32]。此外研究发现茶碱类药物可以通过降低AHI 对OSA 起保护作用，也可以降低夜间血氧饱和度[33]。对于吸入性糖皮质激素在OVS 中的治疗是有争议，一方面有研究认为吸入性糖皮质激素可以减轻上气道的炎症反应，改善AHI、夜间低氧血症和肺功能[34]；而另一方面也有研究认为吸入性糖皮质激素可能加重骨骼肌病，累及上气道扩张肌，影响上气道扩张肌的稳定，造成气道塌陷[35]。OVS 患者由于间歇性低氧可以诱导氧化应激反应，损伤组织，抗氧化剂例如N-乙酰半胱氨酸、维生素C 等在未来或可成为PAP 治疗OVS 的补充治疗。此外Chen 等[36]研究发现通过对OVS 大鼠模型进行骨髓间充质干细胞移植可以抑制内皮细胞凋亡和氧化应激，从而抑制病情进展。研究也发现间歇性低氧引起的“长时程易化”，可以使颏舌肌和呼吸相关肌肉的神经活动增强，有利于维持睡眠期间上呼吸道的稳定性，减轻PAP 治疗压力，在未来轻度夜间间歇性低氧或许可以考虑作为一种潜在性的治疗方式[37]。上气道扩张肌在维持上气道开放中起关键作用，颏舌肌是主要肌群，通过双侧舌下神经刺激激活颏舌肌以及口咽训练可以锻炼舌肌及口咽部肌肉的功能，减少上气道塌陷，改善OSA 症状，提高生活质量[38-39]。

4 小结

目前OSA 和COPD 在全球范围内呈上升趋势，它们共存可严重损害患者生活质量，加重呼吸衰竭，并增加肺动脉高压、心血管事件或死亡的风险。而上气道扩张肌在维持上气道开放稳定中起重要作用，受到多重因素的影响。OVS 中氧化应激、炎症反应、神经调控、睡眠结构改变等均会与上气道扩张肌交互作用，从而加重病情。因此在治疗OVS 中除COPD 基础治疗联合PAP 外，应该结合考虑患者上气道扩张肌功能，对OVS 患者进行有针对性的个体化治疗。