精索静脉曲张引起男性不育机制的研究进展

杜跃 崔宁宁 潘俐呈 闫景 王青 周培莎 刘旭炜 曹彬 艾庆燕

精索静脉曲张是因精索静脉瓣膜功能障碍或回流受阻引起的一种男性生殖系统疾病，静脉血反流而致血液淤滞，蔓状静脉丛发生不同程度的迂曲、伸长及扩张。近年来，男性不育症发病率越来越高，已经成为影响男女双方感情以及家庭和睦的重要因素之一。男性人群精索静脉曲张发病率为15%，不育男性人群精索静脉曲张发病率更高，约45%[1]。精索静脉曲张可导致患者睾丸部位血流动力学障碍，影响睾丸、附睾和精子功能，降低患者正常生育能力[2]。精索静脉曲张好发于青壮年男性，可引起睾丸萎缩、附睾炎症反应和精子生成障碍而导致男性不育，但其具体机制尚不清楚。本文分别从精索静脉曲张对睾丸、附睾和精子的影响角度来综述精索静脉曲张引起男性不育的可能机制，为精索静脉曲张的临床诊治提供理论依据。

1 精索静脉曲张对睾丸的影响

1.1 睾丸萎缩 睾丸萎缩为精索静脉曲张引起男性不育的一种重要表现形式，具体表现为精子不能生成或不能排出以及患侧睾丸体积缩小[3]。吴承等[4]以大鼠为模型进行实验，结果发现精索静脉曲张大鼠睾丸形态结构发生较大变化，睾丸生精小管基底膜受损、变薄，支持细胞和各级生精细胞大面积脱落，管腔内精子数量大大减少，有的甚至见不到精子，管腔间隙也增大。精索静脉曲张时，睾丸组织内微环境发生变化，可导致睾丸生精细胞坏死、生精小管上皮变薄及间质内Leydig 细胞增殖，睾丸间质因胶原纤维大量沉积而引起睾丸的体积及质地发生变化[5]。关星等[6]研究发现，左侧精索静脉曲张不育者左侧的睾丸硬度明显减小、质地变软，而且睾丸组织硬度与精索静脉曲张程度呈负相关，当精索静脉曲张程度愈发严重时，右侧睾丸组织的硬度和质地也会受到影响，进一步导致睾丸生精功能降低，最终造成男性不育。Dede 等[7]通过声辐射力脉冲技术研究发现，与正常男性相比，精索静脉曲张患者睾丸弹性变差；且精索静脉曲张程度越严重，睾丸组织弹性越差。由于缺氧、血流动力学改变等因素，精索静脉曲张患者睾丸组织氧气和营养供应不足，也可以导致睾丸组织硬度或弹性发生变化，而睾丸质地与生精功能有着密切关系。因此，精索静脉曲张不育患者生精功能受到严重损害，最终造成生精功能减弱或精子的质量变差[8]。综上，精索静脉曲张引起睾丸萎缩导致精子生成、排出障碍造成男性不育。

1.2 血睾屏障破坏 睾丸生精小管与血液之间存在血睾屏障，主要由支持细胞间紧密连接组成，该连接是睾丸组织中最重要的屏障结构。精索静脉曲张会导致氧化物质反应性增加及激素水平发生变化，从而破坏支持细胞间的紧密连接，而严重损害血睾屏障，导致生精上皮所依附的生精细胞发生大面积脱落，生精细胞数量严重下降，最终导致男性不育[9]。当精索静脉曲张损伤血睾屏障时可刺激睾丸内部发生自身免疫性反应，导致精子浓度及质量严重降低[10]，睾丸内部的自身免疫反应会使大片精子发生凝集反应，使精子的数目和运动能力严重下降，影响精子和卵子的结合，造成不育[11]。综上，精索静脉曲张能破坏血睾屏障并损害生精细胞和精子而影响男性的生殖功能。

1.3 内分泌功能紊乱 精索静脉曲张患者精索静脉血中去甲肾上腺素、肾上腺素及多巴胺等激素水平会明显升高，且精索静脉曲张程度越严重，其激素水平升高越明显[12]。精索静脉曲张患者随着个别激素水平明显增加，对应的受体表达量也明显增加。因此，激素水平升高对精索静脉曲张患者的影响也就更为明显。其中，睾丸血管会因为5-羟色胺和儿茶酚胺类激素含量增加而过度收缩，从而严重影响睾丸的营养和氧气供给，生精细胞受到严重损害；类固醇也可直接损害精子；此外，儿茶酚胺类激素氧化后产生活性氧也可损害睾丸组织细胞。

研究发现，精索静脉曲张患者促黄体生成素、抑制素T、催乳激素并未发生明显变化，但雌二醇和卵泡刺激素水平均升高，抑制素B 水平降低[13-14]。精索静脉曲张所致下丘脑-垂体-睾丸轴内分泌功能紊乱的原因，可能是由于多种因素使得睾丸支持细胞、间质细胞损伤，甚至凋亡所致。综上，精索静脉曲张可以引起内分泌功能紊乱来损害睾丸生殖细胞和睾丸组织进而降低精子质量和数量，造成男性不育。

2 精索静脉曲张对附睾的影响

2.1 附睾炎症反应 附睾是精子修饰的器官，也是精子成熟的重要场所，与精子活力和存活率有直接关系。研究表明，与正常成年男性相比，精索静脉曲张患者附睾炎性肿块发生率更高，并且在不同精索静脉曲张患者中，附睾炎性肿块发生率也不同，双侧精索静脉曲张患者附睾炎性肿块发生率低于单侧精索静脉曲张患者，轻中度精索静脉曲张患者附睾炎性肿块发生率低于重度精索静脉曲张患者[15]。此外，有附睾炎性肿块的精索静脉曲张患者阴囊的温度会受到严重影响，并且精浆中性葡萄糖苷酶含量会明显降低[16]，因此，精索静脉曲张伴有附睾炎性肿块的患者体内精子质量下降尤为明显。

在正常成年男性中，由巨噬细胞、睾丸支持细胞产生的TNF-α、IL-1、IL-6 等促炎细胞因子是参与调节精子发生和成熟的重要因素[17]。Moretti 等[18]研究发现，与正常成年男性相比，精索静脉曲张患者精液中促炎细胞因子含量明显增加，导致生殖系统内发生严重的炎症反应从而影响精子的生成过程，导致男性不育。综上，精索静脉曲张通过促进附睾发生炎症反应，提高阴囊温度来影响精子活力和男性生育能力。

2.2 附睾上皮细胞受损 组织内发生氧化应激反应时可产生大量的活性氧和内源性促氧化因子，引起组织结构破坏和细胞功能受损[19]。过度的氧化应激导致细胞膜、细胞核受到严重损害。与正常成年男性相比，精索静脉曲张患者附睾内氧化应激水平明显上升，从而损害附睾上皮细胞的结构和功能，使其不能够完成正常生理功能，导致精子质量下降而造成男性不育[20]。长期精索静脉曲张会导致促凋亡蛋白基因（如Bcl-2 关联X 蛋白）表达上升，抗凋亡蛋白基因（如B 淋巴细胞瘤-2）表达下降。由于促凋亡蛋白基因表达量增加而启动细胞程序性死亡，致使附睾上皮细胞、睾丸中各级生精细胞发生凋亡，也是精索静脉曲张致男性不育的可能机制之一。综上，精索静脉曲张可通过氧化应激和诱导细胞发生凋亡，进而损伤附睾上皮细胞引起男性不育。

3 精索静脉曲张对精子的影响

精索静脉曲张对精子的影响有精子密度降低、精子活力下降[21]。但精索静脉曲张引起精子密度和活力变化的具体分子机制目前尚不明确，可能与一些基因的异常表达有关。Chen 等[22]在精索静脉曲张患者中共筛选出149 个高表达基因，但精索静脉曲张患者精子中乳酸脱氢酶C、睾丸特异蛋白-1 等的表达明显降低，睾丸特异蛋白-1 不仅参与精子的成熟，还可能调控精子的功能。哺乳动物精子尾部鞭毛鞘的形成与Roppin 基因密切相关，而精子鞭毛鞘又是精子运动的重要结构，因此，Roppin 基因直接影响精子活力。在精索静脉曲张患者中，Roppin 基因的表达水平会下降，而在精索静脉曲张结扎术后Rop‐pin 基因表达得以改善[23]。因此，精索静脉曲张结扎术可能通过提高Roppin 基因表达来改善患者的精子质量。研究发现，精索静脉曲张患者精子HSPA2 基因表达水平明显降低，而Fas L 基因表达水平明显上升[24]。精索静脉曲张患者热休克蛋白70-2 表达水平的升高或降低均可影响精子染色质，最终导致精子DNA损伤，发生男性不育[25-26]。

环氧合酶（cyclooxygenase，COX）是花生四烯酸与不饱和脂肪酸合成前列腺素的关键酶，包括COX-1 和COX-2。其中COX-2 可作为细胞炎症、能量代谢障碍的标志物。与正常成年男性相比，精索静脉曲张患者精子中COX-1 和COX-2 基因表达量明显增加，尤其是在精子的头部、尾部及线粒体鞘外膜更加明显[27]。长期精索静脉曲张患者COX-1 和COX-2 表达均会增加，从而使精子细胞炎症发生率增加以及能量代谢发生障碍，引起精子顶体反应能力下降，活动能力减弱，精子发育障碍，以及精子质量下降，进而导致男性不育。

Finelli 等[28]研究发现，精索静脉曲张患者精子DNA 碎片率明显升高，与正常成年男性相比，精索静脉曲张患者精子DNA 完整性明显降低，这对于卵子受精、胚胎着床、胚胎发育、流产和妊娠都有不同程度的影响，也是导致不育的原因之一。并且正常成年男性精液量、精子密度、正常形态精子率、精子活动力均明显高于精索静脉曲张患者。

精子质膜中最为重要的钙离子通道是CatSper1，不仅在精子超活化的过程中起决定性作用，也是精子穿卵所必需的结构[29]。研究表明，将小鼠精子中的CatSper1 基因敲除后，精子几乎失去原有的运动能力，并且鞭毛也不能够进行原有状态的剧烈运动。故CatSper1 基因缺失可降低精子的活力，即表现为精子获能以及精子穿卵的能力下降，从而造成完全不育[30]。 而王世平等[31]研究发现，精索静脉曲张大鼠精子中CatSper1 基因及蛋白表达水平均明显下降。研究表明，CatSper1 是环磷腺苷/环磷鸟苷途径诱导钙离子内流的关键环节，在敲除CatSper1 基因小鼠精子中几乎不能记录到钙离子内流，但在碱化胞质的条件下，钙离子内流又会出现[32]。

Agarwal 等[33]筛选出了与生殖功能相关表达差异蛋白，这些蛋白表达与精子获能、过度活化、顶体反应、活动力和透明带结合等均有密切联系。研究发现SPANXB1、CY135R2、GSTM3、PARK7、CALGN 基因表达可反映精子的异常及精索静脉曲张的严重程度[33]。综上，精索静脉曲张可以影响Roppin 基因、COX、Cat‐Sper1 基因、HSPA2 基因和Fas L 基因等表达来影响精子的质量和活力。

4 小结

精索静脉曲张引起睾丸萎缩、血睾屏障破坏和内分泌功能紊乱，损害睾丸中生精细胞；精索静脉曲张也可以引起附睾炎性肿块和附睾上皮细胞受损影响精子的功能活动，精索静脉曲张还可以导致精子活力下降和精子基因表达发生变化，影响男性精子的发生并且导致精子功能下降，从而造成男性不育。但其具体作用机制仍不完全清楚，还需积极探索，更加深入的研究。