早泄药物治疗的现状及新进展

尚仕浩,张 磊,陆 军,敦鑫龙,张学学,袁建林

(1.空军军医大学基础医学院学员六大队,陕西西安 710032;2.空军军医大学西京医院泌尿外科,陕西西安 710032;3.延安大学附属西安大兴医院泌尿外科,陕西西安 710016)

早泄(premature ejaculation,PE)是最常报告的男性性功能障碍之一,全球成年男性PE的发病率约为20%～30%,严重影响夫妻感情和家庭和谐。2014年,国际性医学学会(International Society for Sexual Medicine,ISSM)提出了第一个基于证据的原发性PE的全面定义[1]。根据这一定义,PE是一种男性性功能障碍,并被分为原发性PE和继发性PE两型[1]。另外,WALDINGER等[2]提出一个以阴道内射精潜伏期(intra-vaginal ejaculation latency time,IELT)的持续时间为基础的PE分类方案,并提出了PE的两类新分型:自然变异性PE及主观PE。这些新的分型的加入可能会有助于克服个体定义的局限性,并可能支持对患者进行更灵活的分层、诊断和治疗。目前临床应用的药物主要为达泊西汀、长效选择性5-HT再摄取抑制剂(selective serotonin re-uptake inhibitors,SSRIs)、局部麻醉药等,已为PE的药物治疗开辟了新的道路。但是这些药物存在疗效差、不良反应多、停用率高等问题。为了解决这些问题,一些研究正在加速研发新药。本文将从以下几个方面论述PE治疗药物的现状和新进展。

1 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和三环类抗抑郁药

SSRIs通过5-HT转运蛋白阻断中枢5-HT能神经元突触中5-HT的轴突再摄取过程,导致突触后膜5-HT2C 受体的刺激和射精延迟。三环类抗抑郁药(the tricyclic antidepressant,TCA)具有阻断周围交感神经的α-1肾上腺素能受体和5-HT再摄取的作用。抗抑郁药包括帕罗西汀、舍曲林、氟西汀、西酞普兰以及三环类抗抑郁药氯米帕明的非适应证应用,已经使PE的治疗发生了革命性改变。

1.1 达泊西汀达泊西汀是一种短效的SSRIs,具有快速的达峰时间和较短的半衰期,在体内很少积蓄且呈剂量依赖性的药物代谢动力学变化[3]。目前已在欧盟、中国等全球50多个国家或地区获批用于PE的按需治疗。随机、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验结果显示,性交前1～2 h服用30 mg或60 mg明显优于安慰剂,导致IELT增加2.5或3.0倍,提高射精控制、减轻痛苦和增加满意度[4]。达泊西汀对原发性PE患者和继发性PE患者的治疗均有相当的有效性[5-6]。

在整个临床试验中,达泊西汀30 mg和60 mg均有良好的耐受性,副作用不常见,具有剂量依赖性,包括恶心、腹泻、头痛、失眠等,但也有报道发生率极低的严重不良反应,如晕厥[7-8]。达泊西汀在临床环境中停用率很高,累积停用率随时间增加,且在开始治疗2年后达到90%以上。停药的原因是成本高(29.9%)、对PE无法治愈的失望和药物的按需性(25.0%)、不良反应(11.6%)等[9]。达泊西汀的生物利用度差是达泊西汀疗效差和患者满意度低进而导致临床停用率高的重要原因。

据报道,使用纳米结构的达泊西汀负载聚合物胶束制剂(polymeric micelles,PMs)的载药形式、血浆药代动力学参数在血浆和脑组织中药物浓度-时间曲线下的面积显著增加(P<0.05),提高通过血脑屏障的递送,改善了大脑输送[10]。使用达泊西汀-玉米蛋白-α硫辛酸纳米颗粒(nanoparticles,NPs)的载药形式,相对生物利用度提高了194%[11]。由于生物利用度的提高,达泊西汀的新型载药形式可能导致治疗剂量的降低和患者依从性的提高[10-11]。

1.2 适应证以外可使用的 SSRIs 药物和 TCA药物

1.2.1每日治疗 目前,帕罗西汀、氯米帕明、舍曲林、氟西汀、西酞普兰等不同的长效SSRIs和TCA用于PE的日常治疗,均可有效延迟射精,而帕罗西汀的射精延迟效果最强[12-16]。

根据相关荟萃分析,SSRIs可使IELT的几何平均数倍数增加,其疗效排名如下:①帕罗西汀(8.8倍;95%CI:5.9～13.2);②氯米帕明(4.6倍;95%CI:3.0～7.4);③舍曲林(4.1倍;95%CI:2.6～7.0);④氟西汀(2.9倍;95%CI:3.0～5.4)[17]。

帕罗西汀的每日治疗剂量为10～40 mg,氯米帕明为12.5～50 mg,舍曲林为50～200 mg,氟西汀为20～40 mg,西酞普兰为20～40 mg,射精延迟通常在摄入后5～10 d才会出现,而临床意义的射精延迟通常会在1～3周后才逐渐出现。射精延迟通常持续数年,但有时在6～12个月后效果将会减退,这种快速耐受的原因尚未明确。每日 SSRI 治疗可有效延迟射精,但它不会在每个患者中以相同的程度延迟射精。70%～80% 的男性会出现射精延迟,而大约 20% 的原发性PE患者使用SSRIs 不会出现相关的射精延迟[18]。

SSRIs的短期副作用包括疲劳、打哈欠、轻度恶心、稀便或出汗。一些小型研究表明 SSRIs 对精子有潜在的有害影响。建议打算怀孕的患者逐渐减少 SSRIs的剂量并停止服用药物 3～4 个月[19]。部分患者使用SSRIs可能会出现SSRI后性功能障碍 (post-SSRI sexual dysfunction,PSSD),因此应告知使用 SSRIs的患者在发生生殖器麻醉后立即停用[20]。

SSRIs药物治疗的患者应注意不能突然停药,需在2～3个月内逐渐减量,防止SSRIs停药综合征。其特征性症状是震颤、转动头部时有类似休克的感觉、恶心和头晕等。

1.2.2按需治疗 按需口服药物治疗的一个明显优势是没有出现长期药物治疗副作用的风险。另一个优点是只有在需要更好的性行为时才能使用该药物。在性行为前3～6 h按需给予帕罗西汀、舍曲林和氟西汀的疗效适中且耐受性良好,且在大多数研究中,射精延迟明显少于每日治疗者[21]。多项临床试验和荟萃分析显示出曲马多在PE治疗的有效性和安全性,以及用于PE的按需治疗疗效更优于帕罗西汀[22-23]。

2 局部麻醉剂

研究发现,局部麻醉剂可通过降低阴茎头的敏感性延迟射精时间,但不会影响射精的快感[24]。

2.1 利多卡因-丙胺卡因乳膏局部麻醉剂低共熔混合物(eutectic mixture of local anesthetic,EMLA) 霜是2.5%利多卡因(体积分数)和2.5%丙胺卡因(体积分数)在霜剂基质中的混合物。性交前20 min使用EMLA在PE的治疗中具有一定的疗效,但使用不方便、易弄脏身体且起效慢,并且在适应证上并没有获得批准用于治疗PE。由于利多卡因/丙胺卡因可能对新鲜人类精子细胞有细胞毒性作用,不建议想要生育的夫妇使用含有利多卡因/丙胺卡因的局部药物[25]。

2.2 利多卡因和丙胺卡因喷雾剂利多卡因和丙胺卡因喷雾剂(FORTACIN、TEMPE、PSD502)是首个官方批准的PE局部治疗药物。TEMPE是一种定量气雾剂喷雾剂,含有150 mg/mL的纯碱(不带电)形式的局部麻醉剂利多卡因和50 mg/mL的丙胺卡因。喷雾传送系统的剂量可以最大限度地增加神经阻塞的程度同时减少麻木的发生,且该药物穿透完整角质化的皮肤非常慢,并不通过阴茎体皮肤吸收。相关Ⅱ期研究和Ⅲ期研究显示,相比于安慰剂,TEMPE明显提升患者的IELT;而且显示出良好的安全性,没有降低性满意度,并且不太可能与全身性不良反应相关[26-27]。

3 5型磷酸二酯酶抑制剂

目前5型磷酸二酯酶抑制剂(phosphodiesterase inhibitor type 5,PDE-5i)类药物被试验用于治疗PE的有西地那非、他达拉非、伐地那非。一项随机、双盲、安慰剂对照研究比较西地那非和安慰剂在PE患者中的作用。虽然患者IELT并未有明显改善,西地那非组的患者提高了射精信心、降低了焦虑、减少了射精后实现第二次勃起的不应期[28]。多项随机对照实验显示,每日服用1次5 mg他达拉非,持续数周,有效改善早泄患者的IELTs和患者自我报告结局(patient-reported outcomes,PROs),且耐受良好[29]。最新的荟萃分析显示出PDE-5i治疗PE的有效性和安全性[30]。一些试验和荟萃分析表明,PDE-5i和SSRI的联合治疗被发现优于其他治疗方式(包括局部利多卡因凝胶、行为疗法、PDE-5i、曲马多、达泊西汀30/60 mg、氯丙咪嗪、西酞普兰和安慰剂),伴有可耐受的不良反应[31-33]。

4 α-1肾上腺素能受体拮抗剂

除SSRIs药物和局麻药外,α-1肾上腺素能受体拮抗剂作为替代治疗选择受到关注,因为这类药物对诱导射精的直接外周效应器官包括精囊、输精管和前列腺以及相关肌肉具有抑制作用[34]。一项纳入26例继发性PE患者的前瞻性、开放标签、多中心试验结果支持临床使用西洛多辛作为PE的替代疗法,但西洛多辛会可逆地减少精液量,此研究中也出现此现象[35]。

5 催产素受体拮抗剂

催产素能神经传递在男性和女性的性反应中都有作用。大量研究表明催产素对射精过程有刺激作用,这表明阻断催产素受体可能是治疗PE的一种有前途的方法。研究者在发现催产素能拮抗剂Epelsiban未能显著改善IELT后,又关注到另一催产素拮抗剂Cligosiban[36]。

Cligosiban (以前称为IX-01) 是一种口服小分子催产素受体拮抗剂,在研究中显示具有良好的中枢神经系统渗透能力[37]。其药代动力学特性适用于每日1次给药或性交前按需给药。

Cligosiban的两项Ⅱ期试验(PEPIX和PEDRIX试验)同时发表,但报告的结果相互矛盾。在PEPIX研究中,在8周内,患者随机接受Cligosiban(n=58)或安慰剂(n=30),在性交前1～6 h服用。起始剂量为400 mg,2周和/或4周后,允许患者增加(800 mg)或减少(200 mg)剂量;在Cligosiban组,几何平均IELT值增加了2.1倍,显著高于安慰剂组(1.1倍,P=0.079)。与安慰剂组相比,Cligosiban组患者报告的预后指标也有显著改善(P<0.05)。无严重治疗相关不良事件报道[38]。考虑到这项概念验证试验的良好结果,作者进行了另一项Ⅱb期试验(PEDRIX研究),包括239例PE患者。设计与PEPIX研究非常相似,患者被随机分为两组,一组服用固定剂量的Cligosiban (400、800、1 200 mg),另一组服用安慰剂。然而,与PEPIX试验不同的是,Cligosiban组与安慰剂组在疗效终点和患者报告的结果上没有显著差异。与PEPIX试验相似,Cligosiban耐受良好,安全性是可接受的[39]。

两项研究设计良好,在方法论上几乎相同,但一些明显的差异或许可以解释这些矛盾的结果,如试验组别的划分和药物数量、形式的服用不同可能会给试验结果带来差异。并且试验纳入的例数较少、纳入试验的患者可能并非完全都是PE患者等原因都会给试验结果造成差异[38-39]。因此,需要进一步的更大规模的研究来确立Cligosiban的最佳给药形式和计量,并回答尚未解决的问题,即中枢神经系统穿透性催产素受体拮抗剂在PE治疗中的潜在价值。目前,也有学者在设计和探究具有良好药代动力学特征的新型催产素受体拮抗剂,以期治疗中枢神经系统相关的PE[40]。

6 其他药物

6.1 5-HT1A受体拮抗剂一项双盲、安慰剂对照研究表明,35例受试者分为每日单次口服3、7 mg GSK958108及安慰剂3组,使用手淫模型测量射精潜伏期(ejaculation latency,ELT),结果显示,服用5HT1A受体拮抗剂GSK958108 3 mg/d和7 mg/d对治疗PE受试者具有良好的耐受性、安全性和有效性,并证明5HT1A受体与人类射精控制之间存在很强的关联。其中7 mg组中共有4例受试者出现了轻微不良反应事件:其中嗜睡3例、头痛1例、耳鸣1例。而使用手淫模型和样本量少是这项研究的主要局限性[41]。

6.2 OLNP-05OLNP-05是一种中草药成分的专利混合物、多靶点制剂,含有适当比例的羊肚菌、胡芦巴、睡莲和l-精氨酸,在治疗PE的心理和生物原因方面具有协同作用,通过增加参与PE管理的睾酮水平、NO水平和神经递质(多巴胺和5-羟色胺)来发挥其活性,还可以减轻压力和焦虑[42]。一项随机双盲安慰剂对照研究招募60例PE患者,随机分配接受OLNP-05或安慰剂,每天2次,持续8周,治疗结束时,OLNP-05组的IELT评分改善显著高于安慰剂,早泄曲线(premature ejaculation profile,PEP)亚量表评分的显著改善,证实了OLNP-05的安全性和有效性,因此表明OLNP-05可能是一种安全有效的PE管理干预措施[42]。

6.3 普瑞巴林(Pregablin)普瑞巴林的作用机制尚不完全清楚。BONNET 等[43]的研究并未证明其成瘾性。有研究将射精延迟称为普瑞巴林治疗的副作用[44]。相关研究人员据此评估普瑞巴林作为PE的新型治疗药物。普瑞巴林首例关于PE治疗的双盲、安慰剂对照、随机试验显示,116例患者被分为3组,要求在性交前1～2 h分别服用150、75 mg普瑞巴林及安慰剂,150 mg 普瑞巴林组82%患者的症状得到改善,倍数研究显示基线 IELT 提高了2.4倍;出现了较少的、可耐受的不良事件[45]。根据试验结果,普瑞巴林似乎是一种很有前途的PE治疗药物,但仍需更多的研究来评估这种药物的合适剂量、持续时间和安全性。

6.4 莫达非尼(Modafinil)莫达非尼是一种具有促醒作用的药物。莫达非尼的神经化学性质似乎对儿茶酚胺系统和5-HT系统有影响。一项随机、双盲、安慰剂试验显示,与安慰剂相比,PE患者在性交前约6 h服用莫达非尼100 mg,在4周的时间内改善了PE[46]。莫达非尼最常见的副作用为失眠和食欲下降,但在本研究中并未报告相关不良事件。鉴于莫达非尼对注意力、警觉性和执行控制的强烈影响,可以推想莫达非尼可在生理和认知方面对PE产生影响,与试验结果相互印证[46]。

6.5 肉毒毒素最新的一篇荟萃分析表明,肉毒毒素可能为某些性功能障碍的治疗发挥潜在作用[47]。一篇动物试验报道,将A型肉毒杆菌毒素注射到大鼠球状海绵体肌肉后,与对照组(298±81)s 和接受1个单位的A型肉毒杆菌毒素组(439±100)s 相比,接受5个单位的A型肉毒杆菌毒素组的IELT(1 092±657)s 显著更长(P=0.003),表明注射肉毒杆菌毒素是 PE 的潜在治疗选择[48]。一项随机、安慰剂对照临床研究显示,将A型肉毒杆菌毒素和生理盐水注射到PE患者的球海绵肌中,4周后,试验组较对照组在IELT、伴侣性满意度评分方面均有显著改善,提示将A型肉毒杆菌毒素注射到球状海绵肌中可用作原发性PE治疗的一种选择,试验组共报告6例不良事件(17.85%):勃起硬度下降 4 例(11.76%),排尿不完全 2 例(5.88%)。然而,其临床应用价值需要通过对更大样本的进一步研究来验证[49]。

7 结论与展望

PE因其发病率高、治愈困难,严重影响夫妻感情和家庭和谐。目前药物治疗是PE患者的一线治疗方法,包括SSRIs、TCA、局部麻醉药、PDE-5i、α-1肾上腺素能受体拮抗剂等均在临床中不同程度地改善了PE症状。但是目前临床可选择药品不多,加上部分患者疗效不佳,导致弃用率高,因此新药研发势在必行。催产素受体拮抗剂、5-HT1A受体拮抗剂、OLNP-05、普瑞巴林、莫达非尼、肉毒毒素等新药针对新的治疗靶点,均取得了一定的治疗效果,相信不久的将来,就能应用到临床。

本文系统综述了PE治疗药物的作用原理和治疗效果的最新研究进展,以期望为临床医生提供参考,相信通过未来对射精过程研究的深入、新靶点的不断揭示和新药物的出现,更多的PE患者能够获得更和谐的性生活。