肾移植后贫血患者早期应用促红细胞生成素的临床效果分析

陈逸伦,惠 宇,武克风,过沄杰,魏雪栋,黄玉华,侯建全,2

(1.苏州大学附属第一医院泌尿外科,江苏苏州 215006;2.苏州大学附属独墅湖医院泌尿外科,江苏苏州 215100)

近年来,慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)已成为我国公共卫生事业的一项巨大挑战。据调查显示,国内约有CKD患者1.195亿人,总患病率为10.8%[1],其中2%的患者随着病情进展会进入终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)阶段。异体肾移植术是目前公认治疗ESRD最有效的方案,其长期生存率及生活质量明显优于接受肾脏替代治疗的患者。移植后贫血(posttransplantation anemia,PTA)是肾移植术后的一种常见并发症,如果不及时纠正,可能影响移植肾功能、发生移植排斥反应及感染[2]。因而,重视肾移植术后患者的管理,早期纠正贫血,有助于在保证移植物生存的同时,改善患者预后[3]。

促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)是一种肾脏分泌的糖蛋白激素,作为一种重要的细胞因子,其通过结合其受体发挥生理功能,进而促进骨髓造血。EPO经常被用于CKD贫血患者的长期辅助治疗,而PTA的发生与慢性肾脏贫血的机制不尽相同。因此,为了进一步明确EPO在PTA患者中应用的价值,本文对接受同种异体肾移植手术患者EPO的应用情况进行回顾性分析和探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2019年1月-2021年5月于苏州大学附属第一医院接受器官捐献(donation after citizen’s death,DCD)供肾同种异体肾移植术的患者138例,入选标准:①年龄≥18岁,性别不限;②诊断为慢性肾功能不全,规律行肾脏替代治疗≥3个月(血液透析2～3次/周;腹膜透析3～4次/d);③术前检查结果完善;④首次接受异体肾移植;⑤排除合并有非肾性贫血的患者,如骨髓异常增生综合征、再生障碍性贫血等;⑥排除合并有慢性失血的患者,如消化道出血、支气管扩张、痔疮破裂出血等。

术前免疫诱导方案采用兔抗人胸腺细胞球蛋白(rabbit anti-human thymocyte immunoglobulin,ATG)/巴利昔单抗(basiliximab,BAS),维持免疫抑制方案为吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)/麦考酚钠(enteric-coated mycophenolate sodium,EC-MPS)+他克莫司(tacrolimus,TAC)+泼尼松(prednisone,Pred)。

1.2 治疗方法及纳入指标根据术前是否使用EPO将138例患者分为两组,其中EPO组76例:自术后第1天,每周3次行皮下注射重组人EPO10 000 U[4],同时口服补充琥珀酸亚铁,时间为2周;常规组62例:未予EPO治疗,单纯口服补充铁剂。在移植术后1周内,如需要临时透析过渡治疗或血肌酐水平>400 μmol/L的患者,定义为肾功能延迟恢复(delayed graft function,DGF)。

排除术后DGF患者,收集并整理余患者在术前、术后1天、术后1周与术后2周的血红蛋白(hemoglobin,HGB)、红细胞计数(red blood cell,RBC)、血细胞比容(hematocrit,HCT)、白细胞计数(white blood cell,WBC)、CD4+T/CD8+T、血肌酐(serum creatinine,Scr)、网织红细胞计数(reticulocyte,Ret)等临床数据并进行分析。为预防药物常见不良反应的发生,用药期间对EPO组患者血压及电解质水平进行每日监测并及时对症处理;皮肤过敏反应及癫痫等神经系统并发症主要依据临床症状与体征进行诊断。

2 结 果

2.1 两组肾移植患者一般资料的比较两组患者间性别、年龄、体重、血压、透析方式、免疫诱导方案、免疫维持方案比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。出现DGF的患者共计30(21.7%)例,其中EPO组16(21.1%)例,常规组14(22.5%)例,两组间相比差异无统计学意义(P=0.829,表1)。

表1 EPO组和常规组异体肾移植术后患者的一般资料 [例(%)]

2.2 两组肾移植患者手术前后实验室资料的比较排除术后出现DGF的30例患者,其余108例患者中EPO组60例,常规组48例。两组患者的HGB、RBC、HCT在术后第1天相较术前均有所下降,其后逐渐上升,至术后第2周EPO组上述3项指标显著高于常规组且具有统计学意义(P=0.026、0.038、0.011);两组血肌酐水平均有所下降,至术后第2周,EPO组水平显著低于常规组(P=0.001),移植肾功能恢复更佳。EPO组在术后第1、2周,网织红细胞比例均高于常规组,差异有统计学意义(P<0.01,表2)。

表2 两组患者手术前后实验室检查数据

2.3 两组肾移植患者术后血红蛋白及血肌酐水平的相关性比较分别比较术后第1、2周两组血红蛋白及血肌酐水平的相关性。各时间点上均呈现负相关趋势。EPO组在两时间段有统计学意义(P<0.05),较常规组而言,EPO组的Pearson系数绝对值更大,负相关趋势更强(表3)。

表3 术后患者血红蛋白及血肌酐水平的相关性分析

2.4 EPO组患者不良反应发生情况用药治疗期间,EPO组6例患者出现一过性的血钾水平升高,予以口服降钾树脂、利尿等对症治疗,3 d内复测恢复正常,余EPO组54例患者均未出现诸如皮肤过敏、血压增高、癫痫等常见药物不良反应。

3 讨 论

EPO主要由肾小管周围毛细血管内皮细胞及间质细胞合成、分泌,同时肝脏也可以合成小部分的EPO,其主要在血浆中循环,与骨髓中靶器官相互作用,以此刺激红细胞生成[4]。重组人EPO作为一种EPO的有效替代品,问世30余年来,在临床上被广泛用于CKD及癌症患者化疗后所诱发贫血的治疗。用EPO治疗PTA,使其血红蛋白水平达到115～135 g/L,可改善部分患者的生活质量评分[5]。同时,越来越多的研究表明,其获益不仅在于纠正贫血,对于改善肾组织缺氧、提高肾功能、延缓CKD的进展,从而减少肾脏替代治疗、改善预后也具有一定价值[6-7]。

PTA可发生于肾移植围手术期或移植术后6个月内,往往在移植肾功能改善后的8～12周内才得到自行纠正[3]。该问题的发生机制是多样的,缺铁、红细胞寿命缩短、炎症及慢性失血都可以导致其发生,但最重要的还是EPO的缺乏或利用障碍[8]。患者肾功能越差及慢性肾脏病的分期越高,其贫血发生的可能性及严重程度就越高,进而可导致心血管疾病的发病和死亡率增高[9]。EPO在慢性肾脏贫血中已得到了广泛的应用,但PTA的发生机制与慢性肾脏病贫血的机制不尽相同,手术失血、术后血肿及频繁抽血检查均能加重贫血,另外免疫抑制剂的应用,如霉酚酸酯类药物具有一定的骨髓抑制作用,可能引起患者血细胞造血功能受限[10]。本研究显示,EPO组及常规组患者在术后第1天的血红蛋白水平较术前均有所下降,其红细胞计数与血细胞比容也低于正常水平。表明肾移植手术患者术后出现一过性的血色素下降,考虑外科因素所导致的贫血。至术后第2周,EPO组患者血色素才出现上升,而常规组患者血色素依旧维持在较低水平。网织红细胞是评判移植术后患者红系造血情况的良好指标,在治疗期间,EPO组的网织红细胞均明显高于常规组,因此,我们认为外源性补充EPO可以动员骨髓造血,早期改善肾移植患者术后贫血状况。进一步分析两组患者术后血红蛋白与血肌酐水平的相关性,在同一血红蛋白提升水平下,EPO组血肌酐值下降更多(P<0.05),预示着贫血的早期改善能促进术后肾功能快速的恢复。另一方面,当肾功能处于恢复阶段,机体自身分泌的促红素增多,弥补了肾功能不佳时EPO的缺乏,对移植后贫血状况的改善也起到了一定的促进作用。

对于接受肾移植手术的患者而言,急性排斥反应的预防显得尤为重要,CD4+T细胞介导的迟发型超敏反应可以对移植物造成损伤,其好发于术后6个月之内,最早可发生于术后7～10 d。当患者出现尿少、发热、移植肾区肿胀等排斥反应等临床症状后,再去调整免疫抑制方案往往为时已晚,此时免疫系统对移植物的攻击已造成了不可逆的损害,不利于移植肾功能的恢复。定期监测患者细胞免疫相关指标,尤其在CD4+T与CD8+T的比值水平较高时,对T细胞介导的急性排斥存在一定的提示作用。近年来,研究表明EPO在预防急性排斥的发生方面也具备一定的作用。ZHANG等[11]认为在异体肾移植大鼠术后输注EPO预处理的转化骨髓间充质干细胞(EPO-BMSCs)可产生免疫抑制效应,从而减少急性排斥反应的发生;PURROY等[12]的研究提示EPO受体信号轴可用来提示预防或治疗T细胞介导的病理,包括移植之后的排斥反应,此类研究或许能对移植后急性排斥反应的预防提供一定思路。本研究中,两组术后CD4+T/CD8+T均有升高,EPO组增幅较缓,但差异无统计学意义(P>0.05)。

自2015年起,伴随着相关法律的完善,我国逐步将DCD作为供肾的主要来源。据统计,在本中心开展的肾移植手术中,有78.03%为DCD供肾。移植肾缺血/再灌注损伤(ischemia reperfusion injury,IRI)是影响移植肾功能及质量的危险性因素,与肾移植受者术后生存情况密切相关[13-15]。尽管目前可以通过减少冷缺血时间、采取低温灌注等方法来减轻移植物功能的损害,但仍有很大一部分肾移植受者在术后会面临着DGF的情况,在器官短缺的时代,随着边缘供肾数量逐渐增多,DGF的发生率正在上升[16-17]。ZHANG[18]的研究表明EPO通过STAT6/MAPK/NF-κB通路对肾IRI产生保护作用,这种保护作用可能改善缺血肾的再灌注耐受性,使移植受者受益,或许成为预防DGF的有效措施。徐鑫梅等[19]建立大鼠实验模型,采取磁共振成像评估研究发现,EPO可通过减少炎性因子生成,从而减轻移植后的IRI,且无论于供体还是受体给药,都可发挥肾脏保护作用。本研究中两组均有部分患者在术后出现DGF的情况,虽EPO组整体DGF率(21.1%)稍低于常规组(22.5%),但差异无统计学意义(P>0.05)。

本研究属于回顾性研究,虽然我们对EPO和常规组进行了匹配,仍然可能会存在一些选择偏倚,后续研究则需要增大样本量及术后随访时间,对EPO治疗PTA及改善肾移植预后的机制进行进一步的探讨和分析。