孕产妇合并肺血栓栓塞症临床诊治的分析研究

李善姬 余敏华 汪 川 张 羽 林建华 周 爽 柴文星 杜洪灵 狄 文

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)包括深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE),是孕产妇死亡的重要危险因素。孕产妇是发生VTE的高危人群,其死亡原因中VTE的占比增加是全球趋势。欧美国家已形成多个妊娠相关静脉血栓栓塞(pregnancy associated venous thromboembolism,PA-VTE)的管理指南,旨在规范孕产妇VTE的防治,降低VTE的发生率和死亡率。为加强上海地区针对孕产妇VTE的规范防治,上海市母婴安全专家委员会于2020年先后发布了《上海市产科静脉血栓栓塞症防治的专家共识》[1]和《上海市产科静脉血栓栓塞症的综合管理共识》[2]。为提升本中心的VTE防治水平,本研究回顾性分析了近年来在上海交通大学医学院附属仁济医院确诊的妊娠合并PTE的患者资料,通过应用“孕产妇VTE危险因素评分”[1],以探究影响孕产妇VTE发生的危险因素及其诊治要点。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析上海交通大学医学院附属仁济医院产科重症病房自2015年9月开设以来至2020年12月期间接诊及被转诊的孕产妇资料,其中经CT肺动脉造影(computed tomography pulmonary angiography,CTPA)确诊为PTE的15例患者纳入本研究。本研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》的要求。

1.2 研究方法

1.2.1 观察指标 收集患者的临床资料,包括一般情况、临床表现、体格检查结果、实验室检查结果、影像学检查结果、诊治经过及预后资料,并统计纳入患者的“孕产妇VTE危险因素评分”[1],以分析影响孕产妇VTE发生的危险因素。

1.2.2 孕产妇VTE危险因素评分 根据《上海市产科静脉血栓栓塞症防治的专家共识》[1],结合英国皇家妇产科医师学会(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists,RCOG)指南[3-4],“孕产妇VTE危险因素评分”中的危险因素分为产前因素、产后因素和临时因素3个类别,同时存在多种因素者,分数可以叠加[4]。产前风险评估包括产前因素和临时因素,产后风险评估包括产前因素、临时因素和产后因素,临时因素消失后不再作为危险因素。根据危险程度分为极高危(≥4分)、高危(产前为3分或产后为2～3分)和低危(0～1分)3个等级。

1.3 统计学处理 应用Microsoft Office 5.0版的Excel软件对数据进行统计、分析。

2 结 果

2.1 一般情况 患者的年龄范围为24～41岁,其中13例患者的年龄≥30岁。5例患者经体外受精胚胎移植术(invitrofertilization and embryo transfer,IVF-ET)妊娠。10例患者产次为1次,4例患者产次≥2次。15例患者均行剖宫产术分娩胎儿,11例在剖宫产术后经CTPA确诊PTE,2例在妊娠期出现症状并行剖宫产术终止妊娠,后经CTPA确诊PTE,2例在妊娠足月时经CTPA确诊PTE,行剖宫产术终止妊娠。见表1。

表1 患者一般情况、临床表现、VTE评分

2.2 临床症状及体征 3例患者在妊娠期和分娩前后未出现PTE相关临床症状及体征,其余12例患者均表现为各类症状及体征,其中胸闷伴气促者(表现为心悸、气促、不能平躺,甚至发生晕厥)8例,咳嗽伴咯血者2例,下肢肿胀者1例,仅表现为术后持续低氧血症者1例[PaO285 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),氧饱和度92%]。发病时心率≥100次/min的患者10例,呼吸频率≥20次/min的患者12例。见表1。

2.3 妊娠并发症及合并症 4例患者妊娠合并内科疾病,其中1例孕前患抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome,APS),1例孕前患未分化结缔组织病(undifferentiated connective tissue disease,UCTD),1例孕早期确诊肾病综合征,1例剖宫产术中意外发现恶性肿瘤(术中见患者满腹为粟粒样结节,术后病理确诊为晚期胃印戒细胞癌)。8例患者发生妊娠并发症,其中妊娠期糖尿病3例,2例经饮食控制,1例经胰岛素治疗,血糖控制均满意;重度子痫前期(preeclampsia,PE)2例;继发弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)3例,其中2例为胎盘早剥,1例为羊水栓塞,此3例均因产后出血予以输血治疗。4例患者诊断PTE同时确诊DVT。

2.4 孕产妇VTE危险因素评分 经“孕产妇VTE危险因素评分”,极高危患者8例,高危6例,低危1例。见表1。

2.5 实验室检查 患者D-二聚体水平均不同程度升高,11例患者脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)>100 pg/mL。动脉血气分析显示,所有患者PaO2均<95 mmHg(正常范围52.1～93.0 mmHg);PaCO2处于正常水平(正常范围35.0～45.0 mmHg)者6例,<35.0 mmHg者6例,>45.0 mmHg者3例;氧饱和度为正常值(正常范围95.0%～98.0%)者12例,<95.0%者3例;pH值为正常值(正常范围7.350～7.450)者10例,>7.450者4例,<7.350者1例。肌钙蛋白水平升高(正常值<0.1 ng/mL)者2例。见表2。

表2 患者实验室检查结果 (n)

2.6 影像学检查 15例患者均行静脉加压超声(compressed ultrasound,CUS)检查,其中4例结果提示DVT。所有患者均完善心电图和超声心动图检查,心电图结果正常者8例,窦性心动过速(简称窦速)者3例,窦性心动过缓(简称窦缓)者3例,结果不详者1例;超声心动图大致正常者9例,右心增大、肺动脉稍宽者3例,肺动脉高压者3例。所有患者均在产前或产后行CTPA确诊PTE。见表3。

表3 患者心电图和影像学检查结果

2.7 诊治经过及预后 1例患者行药物溶栓+低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)+华法林序贯治疗,3例行LMWH+华法林序贯治疗,11例行LMWH治疗。患者的妊娠结局为14例存活,1例因晚期胃癌于产后2个月死亡。患者的新生儿结局为均存活。见表4。

表4 患者的预防、治疗和预后方案

3 讨 论

PTE是VTE最严重的临床阶段,多数情况下PTE继发于DVT,现有流行病学多将VTE作为一个整体来进行危险因素研究[5]。妊娠期及产褥期女性存在生理性高凝,是PTE发生的危险因素,除此之外,其他高危因素包括:①自身因素,高龄、肥胖、吸烟、下肢静脉曲张等;②妊娠相关因素,辅助生殖、双胎妊娠、多产等;③妊娠并发症,早产、难产、死胎、死产、胎盘早剥、羊水栓塞、产后出血、妊娠高血压等;④妊娠合并症,易栓症、肝脏疾病、肾病综合征、风湿免疫疾病、肿瘤等[6]。本研究的15例患者中,仅有1例患者存在1种高危因素(剖宫产),其余14例患者均存在2种及以上的高危因素。同时,本研究的15例患者中极高危9例,高危5例,低危1例。其中,根据“孕产妇VTE危险因素评分”,评分最高为9分(因合并APS加了3分),其次为7分(虽然部分患者合并UCTD和复发性流产病史,合并妊娠期糖尿病和采用胰岛素治疗等,但这些因素尚未加入该评分中),评分为2～3分的患者有6例(妊娠期糖尿病需饮食控制者2例,发生胎盘早剥者2例,但这些因素均未加入该评分),评分为1分的患者1例(其胎儿为巨大儿,故需行选择性剖宫产)。因此,“孕产妇VTE危险因素评分”中缺乏对部分潜在危险因素的评估,可能会降低其预测孕产妇发生VTE的灵敏度,将来应进一步分析PTE的流行病学数据,完善“孕产妇VTE危险因素评分”的项目及内容。

PTE本身缺乏特异性的临床症状和体征,易漏诊。同时,PTE孕产妇的症状与正常妊娠生理变化的表现相似,因此在妊娠期依据症状和体征难以识别[1]。本研究的15例患者中,3例患者未出现PTE相关临床症状及体征,其余12例均有各种类型的症状及体征,症状主要表现为胸闷、气促、咳嗽、咯血,体征主要表现为呼吸、循环系统的体征,即发病时心率≥100次/min者10例,呼吸频率≥20次/min者12例。因此,孕产妇如出现不明原因的胸痛、呼吸困难、胸闷、气促、咳嗽、咯血,甚至晕厥时,应警惕PTE;此时体格检查如伴有紫绀、肺部啰音、呼吸频率>20次/min、心率>90次/min、血压下降等,应高度怀疑PTE的可能。

D-二聚体是反映体内高凝状态与继发纤溶亢进的特异性标志物,在孕产妇中该指标实测值几乎都高于正常范围上限,故其阳性预测价值较低;但D-二聚体水平正常可排除PTE和DVT,阴性预测价值较高[1,5],是重要的鉴别诊断指标。动脉血气分析对于诊断PTE无特异性,患者可表现为低氧血症、高碳酸血症,但多达40%的患者动脉血氧饱和度正常,低氧血症提示可疑PTE,可作为筛查指标。同时,患者的心电图检查结果均可无明显特异性;超声心动图检查结果的直接征象则以肺动脉近端或右心腔血栓为主,间接征象多以右心负荷过重为主。对于怀疑存在VTE的患者,可首选CUS检查下肢是否存在DVT,以明确诊断。CTPA是诊断PTE重要的无创检查技术,可作为金标准,但由于X射线对胎儿可产生潜在的影响,致使妊娠期PTE诊断困难。因此,只有在妊娠期高度怀疑PTE时才选择CTPA。本研究的15例患者D-二聚体水平均升高,且均存在低氧血症,除3例患者有氧饱和度降低外,其余患者氧饱和度均在正常范围。2例患者妊娠期高度怀疑PTE,行CTPA检查后确诊;2例妊娠足月时出现晕厥或一过性低氧,予剖宫产终止妊娠,在产后经CTPA确诊PTE;余11例均在产后高度怀疑PTE并经CTPA确诊。同时,15例患者均行静脉CUS,4例患者存在DVT。

有指南建议,对于育龄期女性应进行孕前VTE的危险因素评估,对于妊娠期女性应尽早开始VTE的危险因素评估,对具有高危因素者应进行合理预防[7]。RCOG与上海市医学会围产医学专科分会的指南或共识均提出孕产妇“临床可能性评估”应依据“孕产妇VTE危险因素评分”,对所有孕产妇均应进行VTE的风险动态评估,再根据危险程度进行“初始危险分层”。伴休克或持续性低血压等危及生命的症状及体征时,建议首选CTPA检查以诊断PTE。不伴休克或持续性低血压时,应首先进行“临床可能性评估”,完善D-二聚体检测。低危人群如D-二聚体水平正常,可排除PTE;高危人群如D-二聚体水平正常,需进一步完善以上检查;高危人群如D-二聚体水平升高,应完善静脉CUS确认是否存在DVT,如确诊DVT可不行其他检查,从而降低胎儿放射暴露的风险[8]。

我国发布的《妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症预防和诊治专家共识》[9]显示,早预防、早诊断、早治疗是防治PTE的关键,也是降低PTE相关孕产妇病死率的主要措施。对高危孕产妇,评分≥4分者应于评估后即刻开始应用LMWH,评分≥3分者应于妊娠28周后开始应用LMWH,且均在分娩前24 h 停用该药物。行经阴道分娩的产妇应在当天尽早下床活动和避免脱水,行剖宫产的产妇应尽可能采用被动运动、穿弹力袜等预防血栓形成。对于高危产妇,应在经阴道分娩后4～6 h或剖宫产后12 h开始应用LMWH。产后风险评估为2分者应至少持续用药至出院,3分者应持续用药至产后7～10 d。临床高度怀疑急性VTE时,在确诊之前,应尽快进行经验性抗凝治疗,排除VTE后,及时停用抗凝药物。

确诊VTE后第一时间予以抗凝治疗是改善预后的关键,同时应请专科医师会诊,开展多学科联合诊治。无休克或持续性低血压的患者,推荐使用LMWH治疗,也可使用普通肝素治疗。抗凝治疗至少应维持至产后第6周,总疗程至少3个月。除非情况危急,围产期禁用溶栓治疗[5]。以华法林为代表的抗维生素K类抗凝药物,是妊娠期的C类用药,不作为产科抗凝的常规用药,至少应在妊娠早期及分娩前使用LMWH或普通肝素替代。新型口服抗凝剂禁用于妊娠期患者。

综上,本研究的15例患者D-二聚体水平均升高,动脉血气分析显示氧分压均低于正常范围, 12例出现相应的临床症状及体征,最终均经CTPA确诊PTE。虽然依据“孕产妇VTE危险因素评分”,本研究中的14例患者为高危或极高危,但仍然需要进一步完善“孕产妇VTE危险因素评分”,提高危险因素评分预测的灵敏度,在此基础上尝试探索适合我国国情的PA-VTE的有效评估及预防措施,为科学规范地评估、预防及管理妊娠和产褥期VTE提供循证医学证据,从而降低孕产妇死亡率。