先必新联合阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性脑梗死应用研究

邱凌骐,邱浩强,陈松深（康美医院,广东 普宁 515300）

近年来，多项国家报告显示，卒中已超过心血管和肿瘤性疾病成为第一死因。该病死亡率为157/10万。在我国的现有14亿人口中，卒中病人750万。该病是当今危害公众健康的公共卫生问题[1]。缺血性卒中梗死的核心是梗死区的神经元迅速缺血坏死，不可治，不可逆；而缺血半暗带是可以挽救的脑组织，在及时恢复血流后能够逆转为正常神经元，这是治疗的目标[2]。针对患者实施溶栓治疗，是目前条件下最为重要的恢复正常血流的措施之一，静脉阿替普酶可提高整体治疗效果，虽增加脑出血风险，但总体死亡率未改变。由于这种药物只能恢复脑血流量，而不能预防与神经元细胞死亡有关的实际发病机制，因此其实际疗效受到再灌注损伤以及潜在出血问题的影响[3]。自由基的产生导致了早期缺血反应和神经炎症损伤加重，引发了缺血性卒中后的细胞的第二波死亡。依达拉奉通过清除氧基自由基和抑制脂质过氧化来预防神经元死亡和脑水肿，并已在中国、日本用于治疗缺血性卒中[4]。然而，脑缺血性损伤表现十分复杂，涵盖了自由基以及相关炎症反应。目前国内尚缺乏在这两种机制同时干预下的药物治疗研究。先必新（依达拉奉右莰醇）可以有效抑制氧化酶活性，具有良好的抗氧化作用，有助于减轻血管及神经损伤，促进神经功能恢复。我院积极开展研究，探索分析针对急性缺血性脑梗死患者予以先必新（依达拉奉右莰醇）联合阿替普酶静脉溶栓治疗的方法及其临床效果，取得了一定具有推广意义的经验。

1 资料和方法

1.1基本资料 本研究涉及对象均源于康美医院神经内科2021年1月-2022年12月期间收入诊疗的急性缺血性脑梗死患者，共计60例。纳入标准：均完全具备急性缺血性脑梗死相关症状表现，均经过颅脑CT或者MRI检查方式确诊；均为首次发病；无艾滋病、肿瘤等严重疾病；3个月内无脑外伤；对本次治疗药物无过敏史；意识清醒；发病时间≤4.5h。排除标准：并发其他相关重要器官严重损伤者；既往颅内出血者；并发严重肝肾功能不全者；凝血功能具有异常障碍者；使用抗凝药物者；并发严重精神性疾病者；无法完成本研究者。患者监护人知情同意及本院伦理委员会审查批准，以数字法随机分组，每组各30例。对照组含男16例、女14例；年龄跨度52-86岁，均数（69.7±3.6）岁；发病至入院时间区间1-5h，均数（2.0±0.5）h；在梗死部位情况方面，含脑干11例、侧额顶叶9例、内囊10例。研究组含男17例、女13例；年龄跨度50-88岁，均数（70.0±3.2）岁；发病至入院时间区间1-5h，均数（1.8±0.8）h；在梗死部位情况方面，含脑干10例、侧额顶叶10例、内囊10例。两组研究对象上述一般资料数据无显著差异（P＞0.05）。

1.2治疗方法 所有患者均按照规定实施控制血压、降低和稳定血糖等常规方式对症治疗，在此基础上，予以对应治疗方案。①对照组予以必存（依达拉奉）联合阿替普酶静脉溶栓治疗。必存（依达拉奉）每次30mg，每日2次，以适量的生理盐水进行有效稀释，在30min内完成静脉滴注。阿替普酶以0.9mg/kg剂量时间窗内静推10%，剩余剂量在1小时内用完。以该方案持续治疗14天。②研究组予以先必新（依达拉奉右莰醇）联合阿替普酶静脉溶栓治疗。先必新（依达拉奉右莰醇）每次15ml，每日2次，以适量的生理盐水完成有效稀释，实施静脉输注。阿替普酶以0.9mg/kg剂量时间窗内静推10%，剩余剂量在1小时内用完。以该方案持续治疗14天。

1.3观察指标[5]①临床疗效。临床控制：接受治疗后，其临床症状体征得以全部消失，美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分结果下降幅度≥90%；显效：临床症状体征得以明显好转，NIHSS评分下降45%-89%；有效：治疗后患者的临床症状及相关病态体征得以好转，NIHSS评分下降达到18%-44%；无效：未达到上述标准。②出血性转化。按照头颅CT结果实施分型，梗死病灶边缘有点状出血纳入HI-1型，有融合性斑点状出血但不存在占位效应则将其纳入HI-2型；血肿面积不足梗死30%纳入脑实质血肿PH-1型；超过30%且伴有明显占位效应纳入PH-2型。③神经功能评分。神经功能缺损情况：分别于治疗前后应用NIHSS量表完成评价，涉及11项内容，满分42分。分数越低，对应患者的神经功能恢复越好。神经功能恢复情况：分别于治疗前后以改良Rankin量表（mRS）实施评估，满分5分，得分越低，对应患者的神经功能恢复情况越理想。④血清氧化应激水平。分别于治疗前后采集患者清晨空腹静脉血样本，离心后取上层血清，以ELISA法测定超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平。⑤血清炎症指标水平。以免疫比浊法测定C反应蛋白（CRP）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平。⑥不良反应。观察是否存在发热、转氨酶升高、胃肠道反应等。

1.4统计学处理 采用SPSS26.0统计学软件处理数据。

2 结果

2.1两组临床疗效情况比较 研究组的治疗总有效率为96.67%，显著性超过对照组的73.33%（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效情况比较[n(%)]

2.2两组出血性转化率情况比较 研究组出血性转化率仅有6.67%，明显低于对照组的26.67%（P＜0.05）。见表2。

表2 两组出血性转化率情况比较[n(%)]

2.3两组治疗前后神经功能评分变化情况比较 治疗前，两组患者的神经功能缺损NIHSS评分及神经功能恢复mRS评分均表现较高且不存在差异性（P＞0.05），治疗后均获得明显降低（P＜0.05），研究组更低（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后神经功能评分变化情况比较(±s,分)

表3 两组治疗前后神经功能评分变化情况比较(±s,分)

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2.4两组治疗前后血清氧化应激水平情况比较 两组治疗前超氧化物歧化酶（SOD）指标均较低、丙二醛（MDA）指标均较高且接近（P＞0.05），治疗后均明显改善（P＜0.05），研究组效果更为显著（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后血清氧化应激水平情况比较

2.5两组治疗前后血清炎症指标水平情况比较 两组治疗前C反应蛋白（CRP）以及基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平均显著偏高且不具备差异性（P＞0.05），治疗后均明显改善（P＜0.05），研究组效果显著（P＜0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后血清炎症指标水平情况比较

2.6两组不良反应情况比较 两组不良反应发生率均较低且接近（P＞0.05）。见表6。

表6 两组不良反应情况比较[n(%)]

3 讨论

针对急性缺血性卒中患者实施治疗，其靶点为缺血半暗带。多靶点参与改善缺血性损伤可能使得脑梗死患者更获益[6-7]。

必存（依达拉奉）属于一类新型自由基清除剂，分子量小，容易透过血-脑脊液屏障，常被用于急性脑血管疾病的临床治疗[8]。在急性缺血性脑梗死发生过程中，会产生大量自由基，导致过氧化反应，引起脑产生组织氧化应激损伤。必存可以有效抑制脂质过氧化，清除过量氧自由基，减轻神经细胞氧化损伤，达到改善脑组织低氧引起的神经损伤和缓解水肿的目的[9]。此外，研究发现，必存能增进溶栓效果，在促进血流恢复的同时减轻再灌注损伤，改善神经缺损症状。目前国内以及省内均有研究显示必存联合阿替普酶治疗急性缺血性脑梗死，能够有效改善患者的神经功能，效果满意，临床不良反应少，可临床推广[10]。

先必新（依达拉奉右莰醇）是一种新型神经保护剂，它以4∶1的比例包含依达拉奉和右莰醇，从理论上讲，使用两种不同的药物针对缺血性损伤的不同步骤可能在预防缺血方面优于单一药物[11]。另有研究显示，依达拉奉与右莰醇联用具有协同作用和更长的治疗时间窗，表明先必新对脑缺血的保护作用优于必存[12]。

本研究中，对照组均予以必存（依达拉奉）联合阿替普酶静脉溶栓治疗，研究组均予以先必新（依达拉奉右莰醇）联合阿替普酶静脉溶栓治疗。结果显示，研究组治疗总有效率显著性超过对照组。研究组出血性转化率显著性低于对照组。治疗前，两组神经功能缺损NIHSS评分及神经功能恢复mRS评分均较高且接近，治疗后均得以显著性降低，研究组明显低于同期对照组。两组治疗前超氧化物歧化酶（SOD）指标均较低、丙二醛（MDA）指标均较高且接近，治疗后均得以显著性改善，研究组显著优于对照组。两组治疗前C反应蛋白（CRP）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平均明显偏高且接近，治疗后均得以显著性降低，研究组明显低于对照组。两组不良反应发生率均较低且接近。这表明，针对急性缺血性脑梗死患者予以先必新联合阿替普酶静脉溶栓治疗，可以取得明显的临床效果，有助于尽快缓解机体氧化应激反应，改善神经功能缺损，减轻炎症反应，安全性高，值得推广应用。