血清淀粉样蛋白A与肿瘤诊断、分期和预后相关性研究进展

刘振亚，赵慧敏，王临艳（甘肃省妇幼保健院，兰州 730050）

目前肿瘤仍然是一个严重的全球公共健康问题。根据2020年版全球癌症统计显示：2020年，全世界大约新发癌症1 930 万例，将近1 000 万例癌症死亡[1]，全球癌症发病率和死亡率正在迅速增长。肿瘤的发生较隐匿，缺乏特异性的症状和体征，发现时多已到中晚期。早期诊断和治疗监测可以改善癌症患者的预后，然而大多数血清生物标志物对早期癌症患者的诊断的敏感度和特异度不足[2]，肿瘤急需早期诊断和治疗的新技术。血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A,SAA)是一种炎症相关标志物，参与机体的多种炎症反应。近年来发现SAA 与多种肿瘤发生、浸润、转移、复发和预后相关[3]，本文将近年来国内外报道的SAA 与肿瘤的相关性研究进展进行综述。

1 SAA 的相关概述

1.1 SAA的结构组成 SAA是血浆淀粉样蛋白A，由SAA1,SAA2,SAA3 和SAA4 四个不同的基因编码，在人类染色体11p15.1，是一个跨度150kb 的片段，除SAA3 基因为3 外显子和2 内含子结构外，其余基因均含有4 外显子和3 内含子[4]。SAA1 和SAA2 基因彼此相距15～20kb。成熟的SAA1 和SAA2 蛋白长度为104 个氨基酸，序列之间90%以上相同，可能来源于进化过程中的基因复制。SAA3 位于SAA4 基因下游110 Kb 处。KLUVEBECKERMAN 等[5]人之前认为它是一个假基因。然而，LARSON 等[6]人报道了乳腺上皮细胞中SAA3 基因的局部转录。SAA4 基因在发现SAA1和SAA2 基因几年后被发现，它位于SAA2 基因下游9kb 处。与SAA1 和SAA2 的核苷酸序列相比，SAA4 基因在69 和70 密码子之间有8 个额外的密码子。

1.2 SAA 合成代谢 肝脏是产生SAA 蛋白的主要场所，SAA 蛋白受各种炎症因子刺激的产生，在急性免疫反应中发挥着重要作用[7]。产生是由IL-6,IL-1β,肿瘤坏死因子(TNF)等炎症分子以信号转导和依赖转录激活STAT3 通路方式合成的[8]。研究表明，在急性炎症反应中SAA 水平可迅速增加1 000 倍，当体内炎症消除后明显降低[9]。除此以外，SAA 也被其他组织和细胞表达和分泌，包括滑膜组织、动脉组织、脂肪细胞和肿瘤组织[10]。SAA 与高密度脂蛋白(HDL)有较高亲和力，与HDL 形成SAA/HDL 复合物参与机体炎症调控。

1.3 常用检测方法 已报道的SAA 检测方法有很多种，我国国家药品监督管理局批准上市的SAA检测试剂盒有50 多种，大多使用抗原抗体特异性结合的方法，如：放射免疫分析法、放射免疫扩散法、ELISA，免疫比浊测量法、胶乳增强透射比浊法、化学发光免疫分析法和荧光免疫层析法等[11]，临床应用最广泛的是胶乳增强透射比浊法，该法是将SAA 抗体包被在胶乳颗粒上，与标本中SAA 抗原特异性结合形成交联微粒，使溶液浊度发生变化，透射吸光度值相应改变，利用标准曲线计算标本中SAA 的浓度，该方法具有灵敏度高、操作简便、线性范围广、可用于自动化仪器大样本检测[12]。

2 SAA 与肿瘤的相关性研究

2.1 呼吸系统肿瘤

2.1.1 肺癌：研究发现SAA 是区分肺癌与正常人的重要生物标志物，尤其是肺鳞状细胞癌[13]。王君等[14]人研究发现，TNM 分期越晚血清SAA 浓度越高；远端转移者患者血清SAA 浓度高于非远端转移患者。体外实验表明，肺癌细胞与人单核细胞白血病（THP-1）细胞相互作用后，肺癌细胞被诱导产生SAA，同时从THP-1 单核细胞中诱导出基质金属蛋白酶（MMP-9），基质金属蛋白酶促进肺癌细胞转移。在体内动物模型中，过表达的SAA 促进肺癌细胞在肺部转移和定植[15]。SAA 蛋白参与了肺癌肿瘤侵袭和转移，且高水平SAA 可能是预测肺癌预后不良的生物标志物[16][17]。

2.1.2 鼻咽癌：SAA 是鼻咽癌转移特异性血清生物标志物，鼻咽癌有骨、肝和脾等远处转移的患者SAA 的表达明显升高，对鼻咽癌的临床诊断和治疗具有重要意义[18]。蛋白质芯片技术发现：鼻咽癌复发患者SAA蛋白表达较完全缓解患者明显增加[19]。CHEN 等[20]人研究显示：SAA 较高的鼻咽癌患者预后更差。LI 等[21]人报道了SAA 联合EBV DNA检测对生存率的预测准确率和鉴别能力优于TNM分期系统。在鼻咽癌细胞系，SAA1 敲除会抑制肿瘤形成和血管生成。其中亚型SAA1.5 与αVβ3整合素的结合亲和力较弱，其蛋白在促进细胞黏附并诱导血管内皮细胞生成中发挥主要作用[22]。

2.2 消化系统肿瘤

2.2.1 食管癌：研究发现食管癌患者SAA 水平显著高于健康人群，SAA 水平与食管癌TNM 分期、组织学类型、肿瘤分化程度等相关，SAA 联合LncRNA ATB 和基质金属蛋白酶-1（MMP-1）可作为食管癌发病风险预测的参考指标[23]。且术前血清SAA 水平升高的食管癌患者的疾病进展快且生存期缩短[24]。有研究发现食管癌放疗患者中SAA 水平较高者，近期疗效较差，生存率较低，易并发食管穿孔[25]。

2.2.2 胃癌：蛋白质组学技术发现，SAA 蛋白峰在胃癌患者血清中明显高于健康组,术后该蛋白峰的表达水平显著下降[26]。胃癌患者血清SAA 水平与FIGO 分期、淋巴浸润、远处转移相关，FIGO III-IV 期患者SAA 水平比FIGO I-II 期明显升高。胃癌中癌症相关成纤维细胞(CAF)往往具有促进肿瘤发生的能力，SAA1 是胃CAF 的候选治疗靶点，SAA1 上游增强子H3K27ac 和H3K4me1 乙酰化可能参与SAA1 在胃癌CAF 中的过表达[27]。

2.2.3 胰腺癌：与健康对照组和慢性胰腺炎患者相比，胰腺癌患者血清中SAA 显著升高，SAA 可以鉴别胰腺癌与良性胰腺炎及健康对照。联合使用SAA、结合珠蛋白及CA19-9 生物标志物可以提高胰腺癌诊断的准确性[28]。手术后胰瘘组SAA 的水平明显高于非胰瘘组，SAA 对胰腺癌术后胰瘘有重要的辅助诊断价值[29]。在敲低SAA1 基因的人胰腺癌细胞PANC-1 的研究发现，胰腺癌细胞的迁移、侵袭和肿瘤耐药性可能是通过NF-κB激活而增强的[30]。胰腺导管腺癌存在由癌症相关成纤维细胞 (CAF) 组成的促纤维增生基质，CAF 会刺激肿瘤进展[31]。

2.2.4 肝癌：与肝良性病变患者相比，肝癌患者SAA 水平显著升高，肝癌肿瘤体积较大、BCLC 分期较晚的患者血清SAA 水平明显较高，血清SAA水平是总生存率的独立预后因素[32]。相反有文献报道：与正常肝脏组织相比，SAA1 在肝细胞癌中表达降低，较低的SAA1表达预示总生存期、预后较差。SAA1 的表达随着肿瘤分级和分期的增加而降低，且SAA1 表达与TP53 突变呈负相关。SAA1 的下调可能有助于免疫耐受，这可能是增强抗肿瘤免疫的潜在治疗靶点[33]。

2.2.5 结直肠癌：结直肠癌术前SAA 比正常水平高出2 000 倍，术后随着临床病程和化疗周期进展逐渐降低，但从未回到正常范围，当癌症复发时SAA 增加[34]。SAA 是可靠的检测结肠癌病程进展和复发的标志物。随着结肠癌分期的增加，血清SAA 水平升高。且SAA 联合中性粒细胞/淋巴细胞比，血小板/淋巴细胞比可以有效地评价其临床分期，弥补了单一标记物对结肠癌敏感性低的缺陷[35]。在结肠炎相关小鼠模型中，SAA1/2 双敲的小鼠模型中，结肠远端细胞因子IL-4,IL-10 和TNF-a 等减少，巨噬细胞浸润较少，肿瘤的发生率较低。SAA 促进炎症相关损伤和肿瘤发生[36]。

2.3 泌尿生殖系统肿瘤

2.3.1 乳腺癌：乳腺癌患者血清SAA 水平明显升高，且与乳腺癌临床分期、淋巴结转移情况及分化程度有关[37]，SAA 水平随乳腺癌分期的增加逐渐升高，有淋巴结转移或远处转移的乳腺癌患者SAA浓度明显高于无转移的乳腺癌患者[38]。因此，SAA可能是乳腺癌分期和转移的良好候选指标。在体外试验中SAA1 过表达时下调细胞自噬，在SAA1/2敲除的细胞，通过调节自噬，促进细胞抵抗凋亡和坏死。因此，SAA 通过调节乳腺癌细胞的自噬，促进肿瘤的发生[39]。

2.3.2 卵巢癌：随着上皮细胞从良性和交界性腺瘤发展到原发性和转移性腺癌，SAA 蛋白表达逐渐增加。RT-PCR 分析证实，与正常卵巢组织相比，卵巢癌组织中SAA1 和SAA4 基因过表达，卵巢癌细胞系OVCAR-3 中SAA mRNA 和蛋白表达较强，SAA 在卵巢癌中的表达增强与卵巢癌的发生有关，并可能具有治疗应用价值[40]。且血清SAA 水平与晚期FIGO 分期、组织学亚型、淋巴浸润和远处转移有显著相关性[41]。TNF 在人卵巢癌细胞系OVCAR-3 和SKOV-3 中显著增加SAA1/2 水平。由于SAA1 启动子包含NF-κB 位点，NF-κB 位点在调控TNF 诱导的SAA1 启动子活性中起关键作用，卵巢癌上皮细胞中NF-κB 激活通过抑制癌前细胞的凋亡促进癌症的发生[42]。

2.3.3 子宫肿瘤：SAA 基因在子宫内膜癌中的表达明显高于正常子宫内膜。子宫内膜癌中SAAmRNA的平均拷贝数是正常子宫内膜细胞的95 倍。高度纯化的原代子宫内膜癌细胞SAA 表达呈阳性，在体外能够分泌高水平的SAA，此结果支持假设：子宫内膜癌患者SAA 不仅是肝脏分泌的蛋白质，也是子宫内膜癌癌细胞的产物[43]。子宫内膜癌Ⅱ和Ⅲ级患者SAA 水平较正常对照组和Ⅰ级患者明显增高。SAA 鉴别子宫内膜癌的敏感度和特异度分别为68.7%，58.6%，SAA 联合CEA,CA125 及HE4(人附睾蛋白4)诊断子宫内膜癌的敏感度和特异度分别为84%，61.1%[44]。

2.3.4 前列腺癌：前列腺癌患者血清中的IL-6,SAA 和PSA 水平明显高于前列腺增生组和正常对照组，随着前列腺癌分化程度的降低，SAA 的水平呈现增高趋势[45]。血清SAA 水平与前列腺癌临床分期呈正相关。前列腺骨转移组SAA 水平较无转移组显著升高。SAA 和IL-6 联合检测对前列腺癌具有较高的诊断价值，可以作为前列腺癌骨转移的早期诊断指标[46-47]。

2.3.5 肾癌：肾细胞癌患者血清SAA 水平升高，明显高于健康对照。SAA 升高组的生存率也明显低于正常SAA 组。通过单因素和多因素分析，血清SAA 水平是重要且独立的预后因素[48]。晚期肾癌伴随着CRP 和SAA 的升高，且SAA 比CRP 更敏感[49]。SAA 在晚期肾透明细胞癌中增加，与肾透明细胞癌患者生存率呈负相关。因此，SAA 可作为预测肾透明细胞癌预后不良的标记物[50]。

2.4 骨肉瘤

双向凝胶电泳技术结果显示，在多形性肉瘤(PS)、软骨肉瘤(CS)和骨肉瘤(OS)患者中，SAA水平在高度转移的PS 和OS 患者中显著升高，而在侵袭性较低的CS 患者中SAA 的升高不明显[51]。当使用Western blot,ELISA 和质谱估计受试者的SAA 水平时，也观察到类似的结果。PS,OS 和CS等肿瘤恶性程度与患者体内SAA 水平有明显的相关性。利用划痕实验和transwell 实验发现SAA 通过FPRL-1/ERK/αvβ3 整合素途径调节骨肉瘤细胞的迁移和侵袭[52]。

2.5 胶质母细胞瘤（GBM）

星形细胞瘤I-III 级和胶质母细胞瘤(GBM 或IV 级)患者比较时，实时荧光定量PCR 显示SAA1 mRNA 在GBM 中明显更高；免疫组化分析显示，在GBM 细胞质中SAA 呈阳性。SAA1 可能是区分GBM 和其他亚型胶质瘤的一个独特基因[53]。SAA1表达影响细胞的免疫活性，因此SAA 是GBM 免疫治疗中XAV939,TGX-221 和拉帕替尼的药敏指标[54]。SAA1 下调促进GBM 细胞凋亡：SAA1 的下调可以抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B (AKT)的磷酸化，从而调控Bcl2 和Bax 等凋亡相关蛋白的表达，导致GBM 细胞死亡[55]。

3 总结和展望

SAA 是目前临床常用的炎性指标，细菌或病毒感染时SAA 水平明显升高。SAA 也是慢性炎症和肿瘤发生之间的联系，SAA 水平升高促进肿瘤的发生，加速肿瘤的进展和转移，影响肿瘤的预后。SAA 将成为肿瘤筛查及病情监测的候选生物标志物。SAA 可以联合已有的肿瘤标志物CA199，CEA,CA125,PSA 等在肿瘤诊断、病理分期和预后判定中发挥临床价值。虽然SAA 在不同肿瘤中的调控机制尚未完全明确，但将来联合基础实验和临床研究，会明确SAA 在肿瘤诊断、分期和预后等方面的重要价值，SAA 作为一种新型生物标志物将应用于临床，解决临床问题，受益于肿瘤患者。这是国内外学者们努力解决的问题。