帕金森病嗅觉障碍的研究进展

任 鹏，陈雅丽，张娴文

昆明理工大学 医学院，云南 昆明 650500

帕金森病(Parkison’s disease, PD)是常见的神经退行性疾病,在60岁以上的人群中,PD的发病率约为1%～2%,其特征性的病理改变是中脑黑质(substantia nigra, SN)区多巴胺(dopamine, DA)神经元的进行性丢失及路易小体的形成。PD的临床表现主要包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态障碍等运动症状和认知障碍、嗅觉障碍、快速动眼睡眠障碍和便秘等非运动症状。嗅觉障碍是PD最常见和最具特征的早期非运动症状[1],其发病机制复杂,本文综述了嗅觉障碍与PD的关系及PD嗅觉障碍的发病机制,可为PD嗅觉障碍的治疗提供新思路及治疗靶点。

1 帕金森病中的嗅觉障碍

嗅觉障碍是PD患者最早出现的症状之一,也是发生率最高的非运动症状, 90%以上的PD患者存在明显的嗅觉减退[2]。PD 患者嗅觉障碍主要表现为嗅觉识别、嗅觉辨别、嗅觉察觉阈值和气味记忆等方面的损伤,并且不同性别的PD患者也存在差异,男性PD患者的嗅觉识别、嗅觉辨别损伤比女性PD患者更严重[3]。嗅觉障碍可作为PD早期诊断的标志,可以预测PD的发生。嗅觉功能障碍的PD患者嗅球、梨状皮质、杏仁核和眶额皮质出现明显萎缩[4]。表明这些区域的神经缺失是引起PD嗅觉损伤的重要因素。

2 嗅觉障碍对帕金森病的影响

嗅觉功能障碍的患者,在4～10年内发生帕金森病的风险增加4～5倍。嗅觉障碍伴快速动眼睡眠行为障碍的患者在5年内诊断为PD的发病率是86.4%[5]。

伴有嗅觉功能障碍的PD患者在2年内其运动障碍会更严重,左旋多巴胺的使用剂量和次数增加,其他非运动症状如抑郁和便秘也更严重,黑质纹状体多巴胺神经元的丢失程度更多[6],表明嗅觉障碍的PD患者疾病进展越快。而且,PD患者运动症状的严重程度与嗅觉障碍成正相关[7]。以上研究表明,嗅觉障碍可作为疾病进展的一个标志。

随着疾病的进展,PD患者会出现认知功能障碍。海马在认知功能中起关键作用,与无嗅觉障碍的PD患者相比,嗅觉障碍的PD患者的海马体积明显减少[8]。嗅觉障碍的PD患者额叶执行功能和整体认知功能下降速度更快,并且50.0%的嗅觉障碍患者在5年内发展成PD痴呆。嗅觉障碍与认知功能障碍呈正相关,PD患者嗅觉越差,记忆力也越差,生活质量也越差[9]。表明PD患者嗅觉减退可作为PD痴呆的预测因子。

以上研究表明,PD患者的早期可出现嗅觉障碍,且嗅觉障碍与各种运动症状、非运动症状如认知、抑郁和便秘,以及黑质纹状体多巴胺能神经元丢失的程度呈正相关,表明嗅觉障碍可作为PD早期发病、疾病进展和认知能力下降的依据。

3 影响帕金森病中嗅觉障碍的神经介质

目前,PD嗅觉障碍的机制还不太清楚,研究表明,α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)的病理学改变、神经递质和炎性反应等与PD的嗅觉障碍密切相关。

3.1 α-突触核蛋白

α-syn是路易小体(Lewy body, LB)的主要成分,由SNCA基因编码。SNCA突变导致家族性PD。正常情况下,α-syn以非磷酸化的可溶性的单体存在,在PD患者中,α-syn主要以磷酸化的单体、寡聚体、原纤维和纤维等形式存在。

病理性α-syn最早出现在嗅球和迷走神经背核,然后以朊病毒的方式依次传播至脑干的蓝斑核、中缝核、中脑、丘脑和皮层[10]。在嗅球(olfactory bulb, OB)中注射α-syn纤维,1个月后小鼠OB、嗅前核和梨状皮质α-syn表达量增加,10个月后,黑质、纹状体和海马等多个脑区α-syn表达量增加,并伴有这些脑区的萎缩、神经元的丢失、星形胶质细胞的增生和小胶质细胞的激活[11]。在SNCA诱导的PD小鼠模型中,胡椒碱可通过嘌呤能受体P2X4信号通路,增强自噬体-溶酶体膜融合,促进自噬流,增加 OB中病理性α-syn的降解,改善小鼠的嗅觉功能[12]。α-syn在嗅球的聚集可引起颗粒细胞间、颗粒细胞和僧帽细胞间的突触传递异常,嗅球中出现异常高的气味诱发β波,引起小鼠气味敏感性的降低、嗅觉功能障碍,表明α-syn多聚体可干扰嗅觉神经活动[13]。

3.2 神经递质

神经递质的改变也是引起PD嗅觉障碍的重要因素。多巴胺(dopamine, DA)、乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)和五羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)与嗅觉障碍的发生密切相关。

DA是脑内含量最多的儿茶酚胺类神经递质,调控中枢神经系统的多种生理功能。酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase, TH)是多巴胺生物合成的限速酶,TH位于神经元胞体及神经末梢,是脑内DA神经元数量的重要标志物,TH表达水平高低可以反映DA神经元的数量。嗅球中的DA神经元参与气味信息的处理,在气味察觉和气味识别中起重要作用[14]。在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)和6-羟基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)构建的PD小鼠模型中,OB中TH和DA表达量明显下降,同时OB和脑室下区(subventricular zone,SVZ)新生神经元的数量明显减少,导致小鼠嗅觉发生障碍,表明细胞的增殖能力下降与PD小鼠的嗅觉障碍相关[15]。在6-OHDA诱导的PD小鼠中,SN中DA神经元的减少会引起OB中僧帽细胞的活动异常,增强僧帽细胞气味诱发的钙反应,导致小鼠嗅觉功能障碍[16]。DA神经元中囊泡单胺转运体2功能障碍,引起多巴胺囊泡储存减少,降低腹侧被盖区、黑质和纹状体中DA浓度,导致小鼠的非社交气味和社交气味辨别能力下降[17]。以上研究表明,DA减少与与嗅觉缺陷密切相关。

ACh是中枢胆碱能系统中一种重要的神经递质,它在学习记忆中发挥重要作用。基底核是脑内ACh的主要来源,可投射到嗅觉相关的大脑区域,在脑干的胆碱能和单胺能神经元内有α-syn的聚集。PD患者在黑质出现路易小体和神经元减少的同时,基底前脑的胆碱能神经元中也有α-syn的沉积。PD患者嗅觉障碍的严重程度与胆碱能神经功能呈负相关[18],嗅觉障碍越严重,胆碱能神经功能越低。尼古丁可增加MPTP小鼠OB的胆碱乙酰转移酶,增加OB中ACh含量,提高小鼠的嗅觉识别和嗅觉鉴别能力[19]。以上研究表明,胆碱能神经系统参与PD嗅觉障碍。

5-HT是一种抑制性神经递质,它在学习记忆、情绪等方面具有重要作用,5-HT水平的下降会引起抑郁、自杀等行为。在 PD患者的嗅球和内嗅皮层中,5-HT含量明显减少。中缝核的5-HT纤维可投射至嗅球的僧帽细胞,参与嗅觉功能的调节[20]。鱼藤酮诱导的PD小鼠模型中,嗅球中TH阳性神经元的减少,5-HT含量的降低,小鼠的嗅觉辨别能力降低[21]。以上结果表明,5-HT在PD嗅觉障碍的发病机制中起重要作用。

3.3 炎性反应

炎性反应在PD的发病机制中起关键作用,是PD的始发因素。炎性反应的特征是小胶质细胞活化,在PD患者的嗅觉系统中存在大量激活的小胶质细胞。小胶质细胞的活化可释放白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和γ-干扰素(IFN-γ)等多种炎性介质[22]。鼻腔内注射脂多糖(LPS))可激活IL-1β/白细胞介素-1受体I型(IL-1R1)信号通路,诱导OB中小胶质细胞活化、炎性细胞因子表达、α-syn过度表达和聚集[23]。

在鱼藤酮诱导的PD小鼠模型中,嗅球中小胶质细胞和星形胶质细胞数量增加,TH阳性神经元减少。鱼藤酮可增加动力相关蛋白1(Drp1)介导的线粒体分裂,引起线粒体功能紊乱,促进核因子κB(NF-κB)入核,激活Nod样受体蛋白-3(NLRP3)炎性小体,增加IL-1β分泌和诱导型一氧化氮合酶(NOS)的表达,促进嗅球的炎性反应和DA神经元的死亡,导致PD大鼠的嗅觉障碍[24]。在MPTP诱导的PD动物模型中,OB中星形胶质细胞数量增加,神经元的细胞膜破裂、染色质浓缩、线粒体嵴减少,TH蛋白水平显著降低。α-syn,IL-1β、半胱氨酸蛋白酶-1、胶质纤维酸性蛋白、Toll样受体4以及NLRP3的表达量显著增加,表明MPTP引起的嗅觉障碍与NLRP3介导的炎性反应有关[25]。以上研究表明,炎性反应在PD的嗅觉障碍中起重要作用。

4 问题与展望

大部分PD患者存在嗅觉障碍,嗅觉障碍是PD的前驱症状,可作为PD发病的风险因素,是疾病进展和认知功能下降的依据。对有PD危险因素的患者尽早检测嗅觉功能可协助PD的早期诊断,有利于阻止疾病的进程,提高PD患者的生活质量。衰老、阿尔茨海默病和路易体痴呆症中也会出现嗅觉障碍,在PD和非PD疾病中的嗅觉障碍有何异同及如何鉴别有待进一步的研究。α-syn的病理学变化、神经递质的变化和炎性反应在PD的嗅觉障碍发生中起重要作用,然而这些因素之间的相互关系以及如何影响嗅觉信息处理的具体机制尚不清楚。因此,深入研究PD嗅觉障碍发病机制,可为治疗提供新思路及治疗靶点。