儿童早期麻醉暴露对神经发育影响的研究进展

代子一，马璐璐，黄宇光

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 麻醉科，北京 100730

孕期或幼儿期麻醉暴露对神经系统发育的影响,一直受到临床医生和家长的关注。随着外科技术的提高和手术量的增加,儿童及婴幼儿接受全麻手术的数量增加。而临床常用的静脉和吸入麻醉药均有可能调节神经元的活动性,从而对大脑的发育产生影响。尽管多项动物研究已证实麻醉暴露的神经毒性,但儿童接受全身麻醉后对神经发育的影响其结果并不一致。本文将对早期麻醉暴露对神经发育的影响进行综述,总结动物实验证据,探讨麻醉神经毒性的可能发生机制,并了解该领域最新的临床研究进展。

1 麻醉暴露神经毒性的动物研究证据

幼年期动物接触全身麻醉药物会导致神经元凋亡,造成中枢神经系统形态学改变,如神经元死亡、胶质细胞死亡、异常轴突形成等[1-3]。出生后多次暴露于丙泊酚的小鼠出现运动学习障碍的同时伴有初级运动皮层锥体神经元数量和活动的减少,且局部抑制性中枢性神经元活动发生改变[4]。对大鼠幼崽出生后7、10和13 d反复进行2 h七氟醚暴露,并对部分大鼠在全身麻醉前皮下注射孕酮,结果显示,接受孕酮预处理的实验组幼年和成年时行为学改变较对照组不明显,同时孕酮减少了麻醉导致的外周血炎性趋化因子配体1(C-X-C motif ligand 1,CXCL-1)的反应性增高,提示孕酮对麻醉后大鼠的大脑功能发育起到了保护作用,且这种潜在的神经保护作用可能与其抗炎特性有关[5]。多项研究[6-7]均提出急性炎性反应(神经炎性反应或系统性炎性反应)可能促进了麻醉诱导的长期损伤,但具体作用机制尚不清楚。

幼年期动物麻醉暴露可引起大脑的两类功能性改变,即认知损伤和行为学改变。非人灵长类动物(non-human primates, NHPs)婴儿期多次暴露于异氟烷可导致其在幼年期发生社会行为学异常和焦虑相关行为[8]。在恒河猴出生后第5天或第6天给予实验组异氟烷8 h连续吸入,在第7个月进行认知功能测试时,实验组的学习、记忆、颜色辨别等认知功能均明显下降[9]。利用磁共振成像技术显示暴露于异氟烷的新生兔子学习和感觉系统的功能、代谢和结构变化,发现麻醉诱导学习障碍可能与海马体积减小和微结构改变、齿状回γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric,GABA)水平下降相关[10]。在NHP中,婴儿时期麻醉暴露2年后,特定脑区胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)增加,但未伴小胶质细胞激活,提示麻醉暴露后发育中的大脑中出现长期的结构变化[11]。未来研究仍需追踪麻醉暴露后动物大脑结构的改变及其与功能异常的对应关系。

2 麻醉暴露与神经预后的临床研究

尽管动物模型中麻醉药物的神经毒性已得到确认,但临床研究中关于幼儿麻醉暴露对智力、记忆力和语言能力等神经发育的影响,其结果并不一致。

由于神经元凋亡是一种急性瞬时事件,临床研究只能通过认知和行为学等临床表现间接推测神经损伤的发生。该领域研究初期,多以儿童学业表现及临床诊断作为主要结局指标,以回顾性、观察性研究为主;近10年来神经心理学量表因其高敏感性逐渐成为主流研究结局指标,前瞻性、干预性研究也逐渐增多。GAS(全身麻醉与蛛网膜下腔阻滞比较,General Anaesthesia compared to Spinal anaesthesia)研究作为目前唯一一项国际多中心、随机对照研究,以孕期超过26周、在生后60周之内接受腹股沟疝修补术的患儿为研究对象,比较七氟醚吸入麻醉与清醒椎管内麻醉两种麻醉方式对于患儿5岁时神经发育的影响。结果表明全身麻醉组与椎管内麻醉组5岁时韦氏智力测验全面智商相等(99.08vs98.97),提示婴儿期接受小于1 h的全身麻醉不影响患儿5岁时的神经发育预后[12]。相似地,比较出生后3个月内接受全身麻醉或右美托咪啶镇静下腹股沟疝手术的患儿,发现两组神经认知在6个月和2岁均无明显差异[13]。MASK研究(the Mayo Anesthesia Safety in Kids, MASK)以3岁前接受多次麻醉暴露的患儿为研究对象,在8～12岁或15～20岁进行神经心理评估,结果表明3岁前多次麻醉暴露不影响患儿的智力发育,但多次麻醉暴露患者的处理速度和精细运动能力下降[14],提示儿童多次全身麻醉暴露可能与个别认知功能区而非总体认知水平损害相关。

纵向研究可以显示麻醉暴露在儿童神经发育中的动态影响。有研究[15]主要探讨了骨科手术中长时程麻醉对学龄儿童智力的影响,前瞻性纳入了209例6～12岁拟接受骨科手术的患儿,分为对照组、短程麻醉组(<1 h)、中程麻醉组(1～3 h)、长程麻醉组(>3 h),在患儿术前1天、术后1月、3月、1年分别进行瑞文标准推理测验。结果表明,相较其他3组,只有长程麻醉组患儿术后1月智力显著下降,且术后3月仍未完全恢复。有研究对髓母细胞瘤患儿治疗期间的麻醉情况和神经认知功能进行长期随访[16],发现长时间麻醉暴露患儿的智力、注意力和处理速度较基线均有明显下降。但另一项关于接受全麻手术儿童患者的纵向研究显示全身麻醉不会导致术后3个月记忆力、处理速度和精细动作能力的下降[17]。

结构核磁和功能核磁也被用于神经系统发育的评估中。小于1岁内接受包皮环切、腹股沟疝修补、幽门括约肌切开或鼓膜置管术的患者,在12～15岁时进行核磁扫描,结果发现儿童脑白质的体积减少,完整性下降[18]。2岁之内接受过至少1 h的全身麻醉手术的儿童,在10～17岁时进行功能核磁的检查,结果表明麻醉暴露组儿童与无麻醉手术暴露儿童相比,其前额叶和尾状核的代谢活性无显著性变化,但麻醉暴露组儿童在进行go/no-go任务时小脑、扣带回的代谢活性较对照组增高,而其中央旁小叶的代谢活性减低,提示功能核磁可用于麻醉暴露对中枢神经系统长期影响的评估[19]。急性淋巴细胞白血病患儿治疗期间多次麻醉剂暴露也可增加整体神经认知功能障碍,且胼胝体平均弥散率与丙泊酚剂量、暴露时长呈显著正相关[20]。

目前关于孕期母亲接受全身麻醉对儿童神经发育影响的报道较少。比较孕期全身麻醉对于儿童神经和行为学预后影响的研究结果表明全身麻醉将导致儿童行为学异常发生率增加[21]。孕期全麻暴露的研究难度更大。首先是接受手术的是母亲,而不是胎儿。其次手术并未给胎儿带来应激,但手术和麻醉可能会通过影响子宫灌注、激发母体全身炎性反应等来影响胎儿。出于伦理因素,无法将孕妇随机分为全身麻醉组和区域麻醉组。

除了麻醉暴露,围术期生理改变(如低氧、过度通气、二氧化碳潴留和低血压)、手术相关的炎性反应和精神应急、患儿的基础疾病也会影响到患儿的神经预后。目前已有动物实验明确炎性反应可加重麻醉诱导的神经毒性作用[6],且在成人中炎性反应已被证实与术后认知功能相关[22],但其对儿童患者的影响暂时未得到验证。

目前正在进行的一项随机临床研究[23]比较了低剂量七氟烷联合瑞芬太尼-右美托咪定与传统高剂量七氟烷吸入对患儿智力发育的影响。若低剂量七氟烷组患儿预后更佳,则提示七氟烷的神经毒性呈剂量依赖性。若两组患儿无显著性差异,则结果很难解释。目前动物模型中尚无明确证据证实右美托咪定和瑞芬太尼对神经系统组织学和功能改变与七氟烷不同,因此我们在等待该研究结果的同时,也应该继续开展相关的动物和临床研究。

3 问题与展望

目前已发表的临床研究选用的均为健康儿童的短小手术,其结果意义有限。同时不同临床研究的结果并不一致,其可能的原因如下:第一、开展麻醉暴露与神经预后相关的研究困难较多,很难将儿童随机分为全麻组和非全麻组。第二、很难找到最佳的临床指标来评价神经损伤;如何统一动物模型和人类的生理监测数据、药物暴露的时机和时间是分析结果时需要考虑的问题。此外动物模型并未进行手术治疗,缺乏手术诱发的炎性反应,从而也提示需要谨慎分析动物模型的结果。第三、不同的研究,其终点指标、对照、评估时患儿的年龄、麻醉药总暴露剂量、麻醉类型和手术类型不一致均会影响到研究的结果。第四、神经系统的发育受多种因素的影响,除了早期的麻醉暴露和手术打击,家庭因素(经济水平、父母受教育程度)、社会因素、环境污染等等均会影响儿童神经系统的发育。目前已有的临床研究大多为观察性研究,无法排除混杂因素的影响。未来的研究应针对于特殊的疾病、需要接受多次或长时间手术的儿童。

总之,麻醉暴露后对于神经发育的影响应引起临床医生的重视。尽管目前临床研究结果尚不一致,但儿童时期全身麻醉暴露后,行为学异常已得到越来越多临床研究的证实。未来的研究应进一步验证麻醉暴露对认知发育的影响以及易感人群,并积极寻找可能的预防因素。