藤龙补中汤联合化疗治疗晚期结直肠癌疗效研究

郑佳露,郑金洲,顾 贤

(上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科,上海 200032)

结直肠癌属于较常见的一种恶性肿瘤,早期症状不明显,故确诊时大多已发展至中晚期,往往已错过最佳手术治疗时机[1]。化疗是治疗该病的主要手段,但化疗的不良反应会随着治疗时长和剂量而增加,癌因性疲乏状态也随之加重,导致患者难以耐受化疗疗程,治疗效率降低。有关研究显示,晚期结肠癌患者化疗后,复发或转移的几率仍较高,5年生存率未见明显提高[2]。因此,如何降低化疗的不良反应,改善癌因性疲乏状态,提升患者化疗耐受性,一直是临床十分关注的课题。近年来,中医药在肿瘤治疗中发挥了双向调节的独特优势。中医认为,脾虚证是晚期结直肠癌的主要证型,脾虚日久、水停痰饮、痰凝成瘀,应以健脾、利湿、解毒为治则[3]。藤龙补中汤剂是龙华医院的院内制剂,本研究旨在探讨藤龙补中汤剂联合化疗对晚期结直肠癌的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择上海中医药大学附属龙华医院2018年9月至2022年9月收治的晚期结直肠癌患者100例,纳入患者TNM分期为Ⅳ期,按随机数字表法分为对照组和中药组,每组50例。对照组男27例,女23例;年龄51～75岁,平均(65.73±8.46)岁;直肠癌21例,结肠癌29例;中药组男26例,女24例;年龄50～73岁,平均(64.47±8.23)岁;直肠癌19例,结肠癌31例。两组一般资料比较差异无统计学意义(均P>0.05)。纳入患者及其家属对本试验充分知情,并自愿签订书面知情同意书。西医诊断标准:参照《中国结直肠癌诊疗规范》[4]制订结直肠癌诊断标准。中医诊断标准:参照《中医肛肠科常见病诊疗指南》[5]脾虚瘀毒证辨证标准,主症:腹胀,腹痛,疲乏,便血;次症:腹泻或便秘,恶心呕吐,少食纳呆,腹部肿块;舌淡紫,舌边呈齿轮状或有瘀斑,脉细涩或细弦。病例纳入标准:①符合结直肠癌脾虚瘀毒证诊断标准,并经手术探查或影像学、组织病理学确诊;②TNM分期为Ⅳ期;③年龄50～75岁;④预计生存时间≥3个月;⑤意识清楚,依从性好;⑥卡氏功能评分(Karnofsky,KPS)70～90分。排除标准:①近3个月内接受过同类型治疗方案或对本研究药物成分过敏者;②合并其他系统恶性肿瘤者;③合并肝、肺等远端转移者;④伴消化道急性梗阻、出血者;⑤合并急性严重感染者;⑥重要脏器功能障碍者;⑦妊娠期或哺乳期者;⑧精神异常者。脱落标准:①病情进展,继发严重感染、出血、功能衰竭等;②无法耐受治疗,依从性较差,放弃治疗者;③突发急性并发症,无法继续治疗或死亡者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组:予以XELOX方案治疗。将130 mg/m2奥沙利铂(国药准字H20000337)加入至250 ml的5%葡萄糖溶液中,静滴2 h;并口服卡倍他滨片(国药准字H20073023),早、晚餐后30 min口服,每次剂量为1000 mg/m2,连续治疗14 d,然后停用7 d,以此为1个化疗周期,共治疗3个周期。

1.2.2 中药组:在化疗基础上予以藤龙补中汤治疗。藤龙补中汤组成:藤梨根、半枝莲、薏苡仁各30 g,蛇莓、龙葵、茯苓、白术、槲寄生各15 g;随症加减:恶心呕吐者加姜半夏9 g;便秘者加熟地黄15 g;腹泻者加芡实15 g;腹痛者加延胡索15 g;乏力者加党参15 g;食欲不振者加山楂9 g,鸡内金12 g;腹胀者加陈皮9 g;肠鸣者加防风6 g;手足综合征者加地肤子15 g;口腔黏膜炎者加芦根15 g;血小板降低者加花生衣9 g;白细胞减少者加鸡血藤15 g;防治外周神经毒性加天麻15 g;贫血者加炒白芍15 g;以水分煎2次,合并煎液200 ml,早晚分服,每次100 ml,与化疗配合全程使用。

1.3 观察指标 ①中医症候积分:参照相关文献评估两组患者治疗前后中医症候积分,采取4级评分法,将主症腹痛腹胀、乏力、便血3项,按症候轻重计为0～6分;次症:腹泻或便秘、恶心呕吐、少食纳呆、腹部肿块4项,按症候轻重计为0～3分;总分为0～30分,分值越高,代表症候越严重[6]。②KPS、简明疲乏量表(Brief Fatigue Inventory,BFI)评分:采用KPS量表对患者生存质量进行评分,采取5级评分法,总分100分,≥70分为生活可自理,<60分者多数难耐受化疗等治疗;分值越低,代表健康状态越差[7]。采用BFI对患者癌因性疲乏状态进行评价,采用0～10分的11级计分方式,0分为无疲惫,1～3分为轻度疲惫,4～6分为重度疲惫,7～9分为重度疲惫,10分为极度疲惫,共9个条目,合计总分除以条目数,算出BFI评分,分值越高,代表疲惫感越重[8]。③炎性因子:收集两组患者治疗前后清晨空腹静脉血8 ml,离心分离出血清,采用全自动生化分析仪以酶联免疫吸附法对血清超敏C反应蛋白(Hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-2(Interleukin-2,IL-2)、白介素-4(Interleukin-4,IL-4)进行检测。④肿瘤标志物:采用全自动免疫分析仪以酶联免疫吸附法对肿瘤标志物癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)、糖类抗原199(Carbohydrate antigen 199,CA199)、糖类抗原CA72-4(Carbohydrate antigen72-4,CA72-4)进行检测。⑤T细胞亚群:通过对血液标本进行常规抗凝、淋巴细胞分离液处理后,将外周血单核细胞液筛出,采用流式细胞仪对T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+进行检测。以上操作均按试剂盒上说明书规范进行。⑥化疗不良反应:主要不良反应包括胃肠道反应、外周神经毒性、骨髓抑制、手足综合征、口腔黏膜炎、肝肾功能损害等,按程度轻重分为Ⅰ-Ⅳ级,级别越高,代表不良反应越重[9]。

1.4 疗效标准 以实体瘤疗效标准进行评定[10]。完全缓解(CR):完全消除瘤体,维持时长≥1个月;部分缓解(PR):缩小瘤体体积≥50%,且维持时长≥1个月;稳定(SD):瘤体体积增大≤25%,或缩小<50%,且维持时长≥1个月;进展(PD):瘤体体积增大>25%。总有效率=(CR+PR)例数/总例数×100%;疾病控制率=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。

1.5 统计学方法 应用SPSS 22.0统计学软件分析数据。以[例(%)]表示计数资料,比较采用卡方检验;等级资料比较采用Z检验;以均数±标准差表示计量资料,比较采用t检验;P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后中医症候积分比较 见表1。与治疗前比较,中药组治疗后中医症候主症积分、次症积分、总积分下降,且治疗后中药组以上积分低于对照组,差异有统计学意义(均P<0.05)。

表1 两组治疗前后中医症候积分比较(分)

2.2 两组治疗前后KPS、BFI评分比较 见表2。与治疗前比较,中药组治疗后KPS评分明显升高,BFI评分明显降低(均P<0.05);且治疗后中药组KPS评分高于对照组,BFI评分低于对照组,差异有统计学意义(均P<0.05)。

表2 两组治疗前后KPS、BFI评分比较(分)

2.3 两组治疗前后炎症因子水平比较 见表3。与治疗前比较,中药组治疗后hs-CRP、TNF-α水平明显降低,IL-2、IL-4水平明显升高(均P<0.05);且治疗后中药组hs-CRP、TNF-α水平低于对照组,IL-2、IL-4水平高于对照组(均P<0.05)。

表3 两组治疗前后炎症因子水平比较

2.4 两组治疗前后肿瘤标志物水平比较 见表4。与治疗前比较,中药组治疗后肿瘤标志物CEA、CA199、CA72-4水平明显下降(均P<0.05);且治疗后中药组以上指标低于对照组,差异有统计学意义(均P<0.05)。

表4 两组治疗前后肿瘤标志物水平比较

2.5 两组治疗前后T细胞亚群比较 见表5。与治疗前比较,中药组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明显升高,CD8+显著降低(均P<0.05);治疗后中药组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组,CD8+低于对照组(均P<0.05)。

表5 两组治疗前后T细胞亚群比较

2.6 两组治疗期间不良反应发生情况比较 见表6。治疗期间所有患者胃肠道反应、外周神经毒性、骨髓抑制、手足综合征、口腔黏膜炎、肝肾功能损害等不良反应分度均为Ⅰ-Ⅳ度,两组以上不良反应比较,差异有统计学意义(P<0.05)。

表6 两组治疗期间不良反应发生情况比较(例)

2.7 两组临床疗效比较 见表7。两组均无脱落病例,中药组总有效率和疾病控制率显著高于对照组,差异有统计学意义(均P<0.05)。

表7 两组临床疗效比较[例(%)]

3 讨 论

结直肠癌早期症状不典型,故通常患者确诊时已至中晚期,已错失最佳手术时机,故临床治疗多应用化疗治疗,但化疗药物在杀伤癌细胞的同时会损伤造血细胞、免疫细胞、神经细胞等正常细胞,还破坏肠道菌群生理平衡,造成肠道菌群失调,诱发肠道炎症反应。因此,化疗常见的不良反应有骨髓抑制、周围神经毒性、多种血细胞含量减少、免疫功能降低、胃肠道反应、肝肾损害等[11]。相关研究表明,肠道菌群与机体免疫间存在密切的关系,一旦肠道菌群稳态被破坏,其就无法与分泌型免疫球蛋白A共同构建肠道免疫屏障,导致病原体容易侵入肠道,引发炎症反应,降低机体免疫功能[12]。现代研究发现,肠道菌群失调与脾虚证密切相关[13]。中医认为,结直肠晚期多为脾虚证,化疗后可引起肠道菌群失调,加重脾虚证,降低免疫功能,诱发炎症反应;同时还可加重纳差、乏力等癌因性疲乏状态,患者化疗依从性会大大降低,从而整体治疗效率也降低。

中医学将结直肠癌纳入“肠风”“肠覃”“脏毒”“肠瘤”等范畴,《内经》中有:“肠覃者,寒气客于肠外,与卫气相搏,气不得营”;还有《灵枢·刺节真邪》云:“有所结,气归之,卫气留之,不得复反,津液久留,合而为肠瘤”,指出肠瘤、肠覃可因卫气不营、邪气侵袭所致[14]。中医认为,结直肠癌的发病与情志内伤和饮食不节密切相关,且正气不足,素体亏虚,外邪入体,凝滞邪毒于大肠脉络,久蕴而发病[15]。《医宗金鉴·积聚》记载:“屡攻屡补,以平为期”,指出病肠中积聚者,腹内结块,病在血分;脾主气血生化,因此,此病以脾虚为本,脾虚则水化不利,营卫失调,湿气聚于中焦,凝而成痰饮,瘀血滞于经络不去,日久成癌毒,故应以健脾利湿、解毒祛瘀为治则[16]。

本研究结果显示,中药组在常规化疗基础上加用藤龙补中汤,治疗后中医症候积分、KPS评分、BFI评分、肿瘤标志物水平均较治疗前明显改善,且改善程度皆显著优于对照组;中药组不良反应分级明显低于对照组;治疗结束后,中药组疗效总有效率和疾病控制率均明显高于对照组;提示藤龙补中汤可协同化疗增效,通过降低化疗不良反应,减轻癌因性疲乏状态,改善机体功能和相关症候。藤龙补中汤中的藤梨根,可清热解毒、祛风除湿;半枝莲清热解毒、祛瘀消癥;药理学实验研究证实,二者皆有抑制细胞增殖,激发失巢和细胞凋亡,抗血管生成和抑制转移等作用[17-18]。蛇莓凉血解毒、清热散结;药理学实验研究证实,其具有抑制细胞增殖,激发失巢和细胞凋亡,抑制血管生成和上皮-间质转化,调节免疫等作用[19];龙葵活血祛瘀、清热解毒;药理学实验研究证实,其具有较强的抗炎作用,还可协同化疗增效,诱导自噬和细胞凋亡,抑制细胞增殖和上皮-间质转化,抗血管生成、抑制转移[20];茯苓、白术、薏苡仁合用,健脾燥湿、清热排浊、养血安神;槲寄生善祛风除湿,还可补益肝肾;全方合用,共奏健脾利湿、解毒祛瘀之功。前期实验研究证实,藤龙补中汤可通过下调Wnt/β-catenin信号转导通路,抑制结缔组织生长因子表达,从而明显抑制大肠癌转移;通过抑制细胞周期素D1重组蛋白表达,阻碍大肠癌生长和转移,诱导癌细胞衰老、凋亡[21-23]。

研究指出,肠癌患者T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+水平与生存期存在正相关,调节T细胞功能对改善患者生存有积极的意义[24]。因此,临床常监测T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+变化,作为评估肿瘤患者病情和预后的重要参考指标,通过活化Th1/Th2细胞,促进分泌IL-2、IL-4等细胞因子,调控体液和细胞免疫,发挥溶解和吞噬靶细胞等重要作用[25]。本研究结果显示,中药组加用藤龙补中汤后,炎症因子和T细胞亚群均较治疗前明显改善,且改善程度明显优于对照组,究其原因,藤龙补中汤重在治本,通过补益脾气重建胃肠道功能,调控体液和细胞免疫反应,发挥消炎、抗炎和抗肿瘤的作用,也减少化疗相应的不良反应;同时通过健脾利湿、解毒祛瘀,协同化疗增强灭杀癌细胞之效,兼顾扶正和祛邪之功[26]。

综上所述,藤龙补中汤剂联合化疗可提升晚期结直肠癌的疗效,改善癌因性疲乏症状和日常生活能力,降低炎症因子和肿瘤标志物水平,调节免疫功能,减少化疗不良反应。