清燥救肺汤联合吡非尼酮治疗特发性肺纤维化疗效及对患者支气管肺泡灌洗液胰岛素样生长因子的影响

黄振峰,于会勇,王成祥

(1.北京中医药大学,北京 100029;2.北京中医药大学第三附属医院呼吸科,北京 100029)

近年来,间质性肺炎发病率呈上升趋势,其中,特发性肺纤维化是该疾病的常见类型,其病理改变主要为肺泡结构紊乱、弥漫性肺纤维化等,具有起病隐匿、预后差、病情进展快、病死率高等特点[1]。目前,特发性肺纤维化的病因尚未明确,多认为和环境、微生物感染、反射性辐射等多种因素有关,患者常有干咳、劳累性气促、杵状指、呼吸困难等临床表现,在病情发展晚期患者易出现呼吸循环衰竭[2]。吡非尼酮是临床西医治疗特发性肺纤维化的常用药物,可有效抑制促纤维化细胞因子活性,抑制成纤维细胞增殖,还能延缓病情进展,改善肺功能,从而降低病死率[3]。目前特发性肺纤维化发病机制尚不明确,西医治疗需长期、反复用药,药物不良反应较多,对患者的预后十分不利[4]。中医学将特发性肺纤维化归属于“肺痹”“肺痿”等范畴,其病性总属本虚标实,临床以阴虚肺燥证最为常见,该证患者常因消渴、热病和痰热喘嗽等温热病症迁延日久,热壅上焦,熏蒸肺叶,消灼阴津,变生涎沫,使得肺燥阴竭,损肺致痿,其治疗宜以滋阴润肺、生津清燥为法则[5]。中西医联合治疗特发性肺纤维化可充分利用中医药辨证施治、整体调节的诊疗特色,发挥协同治疗效果[6]。基于此,本研究探讨清燥救肺汤联合吡非尼酮治疗治疗阴虚肺燥型特发性肺纤维化疗效,并观察该疗法对肺纤维化指标及支气管肺泡灌洗液胰岛素样生长因子的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月至2022年12月北京中医药大学附属第三医院收治的96例特发性肺纤维化患者为研究对象,采用随机数字表法将入选患者分为对照组和观察组。对照组男26例,女22例;年龄51～74岁,平均(64.87±4.26)岁;病程9～72个月,平均(22.93±5.54)个月;平均体重指数(27.07±2.28)kg/m2。观察组男27例,女21例;年龄50～73岁,平均(65.23±4.17)岁;病程8～74个月,平均(23.15±5.46)个月;平均体重指数(27.11±2.15)kg/m2。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(均P>0.05)。本研究经北京中医药大学附属第三医院伦理委员会批准。西医诊断标准:参考《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》[7]及Fleischner学会关于特发性肺纤维化的诊断标准[8],相关症状、体征符合间质性肺疾病。中医诊断标准:参考《实用内科学》[9]及《特发性肺纤维化中医证候诊断标准(2019版)》[10]中阴虚肺燥证的诊断标准,主症:气急喘促,咳吐浊唾,咳声不扬,口渴咽干,手足心热;次症:潮红盗汗,形体消瘦,皮肤干燥,毛发干枯;舌诊可见舌质红、少津和少苔,脉虚数。病例纳入标准:①患者临床资料完整,符合上述中西医诊断标准;②依从性好,可配合研究者;③年龄≤75岁。排除标准:①合并肺胀、肺结核、肺心病和胸膜病变等其他呼吸系统疾病者;②合并严重精神疾病、恶性肿瘤、血液系统疾病和免疫系统疾病等;③同时参加其他临床试验者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组:给予吸氧、止咳、纠正酸碱度失衡等对症治疗。同时给予吡非尼酮(国药准字H20133376,规格:100 mg)口服,600 mg/d,3次/d,服用2周后逐渐调整剂量至1200～1800 mg/d,3次/d,连续治疗3个月,叮嘱患者保持清淡饮食,规律作息。

1.2.2 观察组:在对照组基础上联合清燥救肺汤治疗。清燥救肺汤组成:桑叶、石膏(包煎)各10 g,人参(另煎)、苦杏仁、枇杷叶各5 g,胡麻仁、麦门冬、甘草各6 g,阿胶(烊化)3 g。随症加减:喘促不止者加苦杏仁、枇杷叶至各10 g;咳中带血加侧柏叶8 g;高热、肺热明显者加重石膏至20 g;咽干喉痛明显者加马勃6 g。1剂/d,分早中晚3次口服,连续治疗3个月。

1.3 观察指标 中医症候评分:于治疗前和治疗3个月后对患者气急喘促、咳吐浊唾、口渴咽干、手足心热和舌红脉虚数进行评分,每项分值0～3分,分数越高表示症候越严重。肺纤维化指标:于治疗前和治疗3个月后对患者肺纤维化指标进行检测,包括层粘蛋白(Laminin,LN)、透明质酸(Haluronic acid,HA)和Ⅲ型前胶原(Procollagen type Ⅲ,PC Ⅲ)。抽取患者晨起空腹静脉血5 ml,分离血清,采用放射性免疫法进行测定。支气管肺泡灌洗液胰岛素样生长因子:于治疗前和治疗3个月后检测支气管肺泡灌洗液胰岛素样生长因子Ⅰ(Insulin-like growth factor Ⅰ,IGF-Ⅰ)和胰岛素样生长因子结合蛋白(Human insulin-like growth factor binding protein 4,IGFBP-4)水平。选取病灶肺舌叶或中叶行支气管肺泡灌洗,通过双层无菌纱布过滤支气管肺泡灌洗液,应用酶联免疫吸附试验进行检测。肺功能恢复指标:于治疗前和治疗3个月后对肺一氧化碳弥散量(Diffusion lung capacity of carbon monoxide,DLCO)、第一秒用力肺活量(Forced expiratory volume in one second,FEV1)和6 min步行实验(6 minute walk distance,6MWD)进行评估,其中DLCO和FEV1使用肺功能检测仪进行测定。不良反应:对两组治疗期间出现的腹泻、恶心呕吐、食欲不振等不良反应进行统计,比较其发生率。

1.4 疗效标准 治疗3个月后根据患者症状恢复情况,并参考《特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南(草案)》[11]和《中药新药临床研究指导原则》[12]中相关标准进行疗效评定。显著进步:患者刺激性干咳和呼吸困难症状得到有效控制,每日症状出现时间累计不超过10 min,胸部CT显示斑片状、云絮状阴影减少80%以上,且中医症候积分减少85%以上;显效:患者刺激性干咳和呼吸困难症状明显改善,每日症状出现时间累计不超过20 min,胸部CT显示斑片状、云絮状阴影减少60%～80%,中医症候积分减少70%以上;有效:患者刺激性干咳和呼吸困难症状减轻,每日症状出现时间累计不超过30 min,胸部CT显示斑片状、云絮状阴影减少50%～60%,中医症候积分减少30%以上;无效为未达上述标准者。总有效率=(显著进步+显效+有效)例数/总例数×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS 27.0统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示,组间比较行独立样本t检验,组内比较采用配对样本t检验;计数资料以[例(%)]表示,采用χ2检验;P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后中医症候积分比较 见表1。两组治疗前气急喘促、咳吐浊唾、口渴咽干、手足心热和舌红脉虚数症候积分比较,差异无统计学意义(均P>0.05)。两组治疗后气急喘促、咳吐浊唾、口渴咽干、手足心热和舌红脉虚数的症候积分较治疗前显著降低,且观察组治疗后上述中医症候积分显著低于对照组(均P<0.05)。

表1 两组治疗前后中医症候积分比较(分)

2.2 两组治疗前后肺纤维化指标比较 见表2。两组治疗前LN、HA、PC Ⅲ指标水平比较,差异无统计学意义(均P>0.05)。两组治疗后LN、HA、PC Ⅲ水平较治疗前显著降低,且观察组治疗后以上肺纤维化指标值显著低于对照组(均P<0.05)。

表2 两组治疗前后肺纤维化指标比较(μg/L)

2.3 两组治疗前后支气管肺泡灌洗液IGF-Ⅰ、IGFBP-4水平比较 见表3。两组治疗前IGF-Ⅰ、IGFBP-4水平比较,差异无统计学意义(均P>0.05)。两组治疗后IGF-Ⅰ、IGFBP-4水平较治疗前明显降低,且观察组IGF-Ⅰ、IGFBP-4水平低于对照组(均P<0.05)。

表3 两组治疗前后支气管肺泡灌洗液IGF-Ⅰ、IGFBP-4水平比较(ng/ml)

2.4 两组治疗前后肺功能恢复指标比较 见表4。两组治疗前DLCO、FEV1、6MWD比较,差异无统计学意义(均P>0.05)。两组治疗后DLCO、FEV1、6MWD较治疗前显著升高,且观察组治疗后上述肺功能恢复指标显著优于对照组(均P<0.05)。

表4 两组治疗前后肺功能恢复指标比较

2.5 两组临床疗效比较 见表5。观察组临床治疗总有效率显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。

表5 两组临床疗效比较[例(%)]

2.6 两组不良反应发生情况比较 治疗期间,对照组出现食欲不振2例,恶心1例,腹泻1例,不良反应总发生率为8.33%(4/48);观察组头痛1例,恶心1例,不良反应总发生率为4.17%(2/48),但两组患者均耐受,且未经其他治疗自行好转。两组不良反应发生情况比较差异未见统计学意义(χ2=0.178,P>0.05)。

3 讨 论

特发性肺纤维化是一种局限于肺部的间质性肺部炎症,其肺泡上皮细胞出现异常激活,诱导肺纤维细胞过度增殖形成纤维瘢痕,肺泡壁弥漫性炎症,并在肺间质形成纤维蛋白沉积,破坏肺组织结构,使得肺通气功能降低。特发性肺纤维化临床起病隐匿,病情进展呈活动性进行性呼吸困难、肺组织纤维化特征[13]。目前西医主要通过抑制上皮细胞损伤、炎症介质及成纤维细胞增殖等方面对该疾病进行治疗,以延缓病情进展,提高患者的生存质量。吡非尼酮一种多效性的吡啶化合物,通过减少肺泡巨噬细胞产生细胞因子、趋化因子的释放,发挥抗炎、抗纤维化和抗氧化特性,能够抑制促纤维化和促炎细胞因子,抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积,显著延缓用力肺活量下降速率,起到抗肺部纤维化的作用[14]。由于特发性肺纤维化是一种肺部慢性虚损性疾病,单纯西药治疗的作用较为局限,而中西医结合治疗的优势在临床中逐渐凸显。

“特发性肺纤维化”并非中医病名,可归属于中医“肺痿”范畴,临床症状以咳吐浊唾、胸闷气短为主要表现,《临证指南医案·肺痿门》曰:“肺痿一症,概述津枯液燥,多由汗下伤正所致。夫痿者,萎也,如草木之萎而不荣,为津亡气竭也”,认为该病因肺津不足、肺失所养引发。其病位除肺之本脏之外多涉及脾肾,病机总属本虚标实,本虚主要包括阴虚、气虚和津伤,标实则以痰瘀阻络为主。该病在病情进展过程中可因患者体质和病因等因素的不同,表现出阴虚肺燥、肺肾气虚、气阴两虚和瘀阻肺络等证候[15]。其中,阴虚肺燥证最为常见,该证可因感六淫邪毒、内伤诸疾等引起,出现咳嗽、咽痛和发热恶寒等肺卫表证。随着病情迁延日久不愈,外邪、痰浊易从热化,使得热壅上焦,消灼肺津,肺气耗损,积微至著,肺津大亏,一方面肺失濡养而气络损伤,肺脏无法宣发气机而咳逆,日久肺气耗伤,肺之气运不畅,肺脏宣降功用失常,咳喘反复,迁延不愈;另一方面脾上输津液归于肺,肺脏受损布津功能失宜,水精输布失度,不能外达散于皮毛,亦无法内洒陈于脏腑,致使津液蓄积贮留胸肺,日久郁热,得热煎熬,熏蒸为涎沫,烦满呕恶,咳吐而出[16]。本研究根据特发性肺纤维化阴虚肺燥证患者证候特点,治疗以滋阴清燥、生津润肺为法则,选用出自《医门法律》的经典方剂清燥救肺汤加减治疗。该方为温燥伤肺之常用方,以干咳无痰、气逆而喘、舌干少苔和脉虚数为辨证要点。本研究结果显示,两组治疗后气急喘促、咳吐浊唾、口渴咽干、手足心热和舌红脉虚数的症候积分均较治疗前显著降低,观察组治疗后上述中医症候积分均显著低于对照组;且观察组临床治疗总有效率显著高于对照组。这说明清燥救肺汤联合吡非尼酮可改善特发性肺纤维化患者的阴虚肺燥证候,提高临床疗效。这可能是由于清燥救肺汤方中重用味寒并以燥湿之性的桑叶为君,取其寒润入肺走肾,清透宣泄肺中燥热。臣以石膏辛寒清泄肺热,麦门冬甘寒滋阴润肺,一者清肺经之热以助桑叶祛除温燥,二者润肺金之燥以兼顾损伤之肺津。佐少量苦杏仁、枇杷叶肃肺降气,与桑叶宣肺之功相配,升降均衡,能助肺气畅于胸膈,而祛除痰涎喘促;阿胶、胡麻仁养阴润燥,使肺得濡润之性,助桑叶清肺中浮火兼能治肺燥;人参甘温益气生津,滋补五脏,大补元气,匡扶正气。使以甘草健脾益气,祛痰止咳,兼以甘缓之性调和诸药。该方由辛寒清热与益气养阴药物组成,清热无伤津之弊,宣肺无耗气之虑,恢复肺脏司呼吸、朝百脉功能,使燥热得散,气阴得复,肺金得润,则肺之清气肃而治节行,喘促咳唾诸症自除,有效缓解肺痿症状,提高临床疗效。

LN、HA和PC Ⅲ是细胞纤维化的重要成分,广泛存在于结缔组织和皮肤玻璃体中,一旦组织出现异常纤维化,以上因子会从组织分泌进入血液,从而进入肺部,加快肺组织纤维化,故其血清水平可反映肺组织纤维化活动度和程度[17]。胰岛素样生长因子IGF-Ⅰ可抑制活化的肺成纤维细胞凋亡,促进肺成纤维细胞生长;IGFBP-4可通过拮抗剂精准调节相应信号转导轴募集炎症细胞,诱发成纤维细胞过度增殖和细胞外基质大量聚集,促进肺纤维化[18]。本研究结果显示,两组治疗后LN、HA、PC Ⅲ、IGF-Ⅰ和IGFBP-4水平均较治疗前显著降低,且观察组治疗后以上肺纤维化指标和支气管肺泡灌洗液胰岛素样生长因子水平均显著低于对照组。吴振起等[19]研究显示,清燥救肺汤在肺纤维化模型大鼠中可缓解肺泡炎症,发挥抗纤维化作用,与本研究结果相似,其原因可能是清燥救肺汤所含的药物成分可抑制多糖诱导的巨噬细胞炎症反应和自噬通路,抑制转化生长因子的过度表达,可有效缓解特发性肺纤维化患者肺纤维化程度,降低支气管肺泡灌洗液胰岛素样生长因子水平。

肺痿患者肺间质成纤维细胞增生,肺泡间隔增厚影响气体交换功能,肺泡毛细血管气体弥散异常,DLCO数值明显降低,且弥漫性肺间质纤维化使得肺内毛细血管床减少,肺组织的弹性功能减退,肺组织顺应性降低,导致肺扩张受限和肺活量减少,出现气道阻塞性通气障碍,肺功能检测可见FEV1和6MWD明显低于正常值。以上指标均在评价特发性肺纤维化疾病进展中具有高度敏感性,是评估患者预后的重要指标[20]。本研究选取DLCO、FEV1和6MWD为肺功能恢复观察指标,结果显示两组治疗后DLCO、FEV1和6MWD数值较治疗前显著升高,且观察组治疗后的上述肺功能恢复指标均显著优于对照组。这说明清燥救肺汤联合吡非尼酮可有效改善肺功能,其机制可能与清燥救肺汤组方规律符合治疗特发性肺纤维化病机有关,方中有效成分一方面可促进胶原的水解,抑制胶原蛋白的沉积,减轻纤维化病理改变,利于肺泡结构逐渐修复,改善肺组织顺应性;另一方面通过抑制氧化应激反应,促进咽部和支气管黏膜黏液分泌,改善气道阻塞性通气障碍,促进肺功能恢复[21]。本研究结果亦显示,两组不良反应比较未见统计学差异,说明联用清燥救肺汤未增加不良反应,安全性好。

综上所述,清燥救肺汤联合吡非尼酮可有效缓解特发性肺纤维化患者肺纤维化程度,降低支气管肺泡灌洗液胰岛素样生长因子水平,提高肺功能,并改善阴虚肺燥证候,提高临床疗效,安全性好。