奥马珠单抗的临床应用进展

李 靖 尤慧敏 付文江 李 锋 陈 兰

奥马珠单抗是一种高度人源化的抗免疫球蛋白E（IgE）单克隆抗体，在中重度持续性过敏性哮喘、变应性鼻炎、荨麻疹、变态反应性支气管肺曲霉病（ABPA）等慢性过敏性疾病中发挥出极大的控制作用，于2018年3 月正式在我国投入临床应用，开启了靶向免疫治疗的新时代。本文结合国内外文献及相关指南，对奥马珠单抗的作用机制、临床应用及未来展望详细阐述，为以奥马珠单抗为代表的新型生物制剂在今后临床中的合理应用和普及提供理论依据。

1 奥马珠单抗作用机制

IgE 可介导过敏反应的发生，导致过敏性哮喘、变应性鼻炎、慢性荨麻疹的急性发作与控制不佳，是启动Ⅰ型变态反应的核心因素。慢性过敏性疾病往往存在异常激活的IgE 通路，伴有游离IgE 水平升高。奥马珠单抗能结合游离的IgE，从而直接阻断IgE 与肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等效应细胞表面的IgE 受体结合，抑制细胞活化，使后续的炎症级联反应也受到阻断。同时，当效应细胞表面的高亲和力IgE 受体无法与游离IgE 结合时，受体会被内吞而减少，降低了细胞表面的高亲和力受体表达，最后使效应细胞脱敏[1]。

2 奥马珠单抗在慢性过敏性疾病中的应用

2.1 过敏性哮喘 支气管哮喘是由多种炎性细胞参与的气道慢性炎症，主要表现为反复发作的呼吸困难、胸闷、咳嗽等症状，具有气道高反应及可逆性气流受限的特点。而过敏性哮喘是其中重要的表型之一，我国2/3 以上哮喘患者均为过敏性哮喘，在儿童哮喘中占比更高，达80%以上[2]。目前，我国支气管哮喘的总体控制水平并不乐观，如诊治不及时、不规范，随着病程的延长会出现气道重塑，演变为不可逆气流受限，会严重影响患者的生活质量，也会造成医疗资源的额外消耗，增加社会和个体经济负担。传统哮喘的治疗药物分为控制性药物，需每天规律维持使用以使哮喘得到长期控制，包括吸入性糖皮质激素（ICS）、长效β2 受体激动剂（LABA）、白三烯调节剂等；缓解性药物包括全身糖皮质激素、短效吸入β2 受体激动剂、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱等药物，在哮喘急性发作时按需使用[3]。传统治疗旨在抑制哮喘患者的慢性气道炎症，而异常激活的IgE 免疫通路才是气道炎症的根本原因，目前仍有一部分中-重度过敏性哮喘患者在规律联合使用ICS 和LABA 下症状仍控制不佳。随着新型分子靶向药物陆续投入临床试验，奥马珠单抗成为在抗哮喘之路上首个研发的抗IgE 单克隆抗体，具有高度人源化、高度亲和力和高度特异性的特点，开启了过敏性哮喘靶向免疫治疗的新纪元，在2003年经美国食品和药品监督管理局批准用于成人和6 岁以上儿童中-重度持续性过敏性哮喘的治疗[4]。

在哮喘患者的气道内有较多细胞外基质蛋白沉积，基质金属蛋白酶（MMP）是主要成分之一，与哮喘的气道炎症、气道高反应性及气道重塑密切相关。一项小样本临床研究中表明，严重过敏性哮喘经奥马珠单抗治疗1年后能使支气管肺泡灌洗液中MMP-2、MMP-9 浓度下调，从而使气道上皮网状基底膜厚度下降，延缓气道重塑[5]。另一项大型回顾性研究中，纳入接受奥马珠单抗治疗至少8 年的哮喘患者，记录患者在治疗前、治疗后6 个月及之后每年的肺功能水平、哮喘控制水平、口服糖皮质激素（OCS）剂量及哮喘急性发作程度，结果表明经奥马珠单抗治疗后，哮喘症状控制持续稳定，显著改善肺功能，且能减少ICS 和OCS 的使用剂量[6]。奥马珠单抗组在冬季的急性发作例数（2 例）明显少于安慰剂组（21 例），而不良事件和严重不良事件在两组中无明显差异[7]。2019 年发布的《中国过敏性哮喘诊治指南》中调整了控制性药物治疗的推荐顺序，在3 ～4 级治疗中，对于ICS 联合长效支气管舒张剂治疗下仍不能有效控制的哮喘患者，可考虑叠加奥马珠单抗等抗IgE 药物治疗，在第5 级治疗中抗IgE 单克隆抗体的使用优先级高于低剂量OCS 治疗[8]。

2.2 变应性鼻炎 变应性鼻炎是一种暴露于过敏原后主要由IgE 介导的非感染性慢性鼻黏膜炎症，根据症状发作频率及过敏原的不同，分为常年性、季节性两类。其发病机制与过敏性哮喘相似，过敏原的吸入诱导局部鼻黏膜及区域引流淋巴结产生特异性IgE，与肥大细胞、嗜碱性粒细胞等效应细胞表面的高亲和力IgE 受体结合，形成致敏状态，当再次接触过敏原后，过敏原和结合在肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的IgE 结合，活化细胞，释放大量白三烯、组胺等炎性介质，介导炎症反应发生，引起鼻黏膜血管扩张和腺体分泌，出现流清涕、鼻痒、喷嚏等鼻部卡他症状。变应性鼻炎与哮喘同属于性质相似但部位不同的炎症性疾病，部分患者往往会合并支气管哮喘，应按照“同一气道、同一疾病”的原则进行规范化管理[9]。

虽然奥马珠单抗目前在我国未被批准用于单纯变应性鼻炎的治疗，但有报道表明奥马珠单抗能有效阻断常年性过敏性鼻炎患者因季节性抗原诱发的嗜酸性粒细胞募集和组织浸润，减轻局部非感染性炎症反应[10]。在季节性鼻炎患者中，相比于标准药物治疗，在花粉季节到来两周前单次应用奥马珠单抗后能更有效控制症状，且能减少缓解过敏症状药物的使用剂量[11]。既往一项Meta 分析显示，奥马珠单抗能显著改善儿童、成人过敏性鼻炎的鼻部、眼部症状，且能减少其他治疗药物的剂量，提高生活质量[12]。一项奥马珠单抗长疗程治疗重度持续性变应性鼻炎合并未完全控制的重度哮喘患者的前瞻性研究，11 例患者接受每4 周皮下注射奥马珠单抗治疗持续36 个月，最终共有10 例患者完成了研究，鼻部症状、哮喘控制测试表及肺功能均有明显改善[13]。

2.3 慢性荨麻疹 慢性荨麻疹是一种以大小不等的风团伴有瘙痒、疼痛为主要表现，持续时间大于6 周的免疫相关性皮肤疾病，部分慢性自发性荨麻疹患者对抗组胺药物疗效不佳，导致症状反复发作，迁延不愈，严重影响患者的生活质量。慢性荨麻疹最主要的发病机制也是IgE 相关免疫通路，即IgE 介导的肥大细胞的活化及其炎性介质的释放[14]。

一项研究纳入症状持续超过6 个月的顽固性慢性荨麻疹患者共418 例，随机分为3 组：奥马珠单抗300 mg治疗组、奥马珠单抗150 mg 治疗组和安慰剂组，每4 周皮下给药1 次，在治疗12 周后，奥马珠单抗治疗组均显著降低了患者的瘙痒程度，起效迅速，安全性及耐受性良好[15]。2022 年4 月13 日，奥马珠单抗经我国药品监督管理局获批新适应证，用于治疗抗组胺药物难治性慢性自发性荨麻疹。

2.4 ABPA 本病是一种多为气道内烟曲霉定植引发的变应性肺部疾病，往往合并支气管哮喘，临床症状可表现咳嗽、咳痰、喘息、咯血、低热及消瘦等，血清总IgE 水平可明显升高，也可伴有外周血嗜酸性粒细胞计数升高，CT 等影像学检查部分可见气管内痰栓，可伴有支气管扩张、囊性纤维化，口服激素联合抗真菌治疗是主要治疗手段。因其发病率相对低，在我国漏诊率和误诊率较高[16]。

在既往一项随机、安慰剂对照的前瞻性研究中对奥马珠单抗治疗ABPA 的疗效提供了一些依据，与安慰剂组相比，接受奥马珠单抗治疗的ABPA 患者急性加重的频率显著减少，呼出气一氧化氮水平下降，有望能抑制支气管扩张的进展[17]。目前，奥马珠单抗应用于ABPA多为个案报道，在一定程度上证实了奥马珠单抗能改善缓解哮喘症状，减少糖皮质激素的用量，有潜力成为新治疗手段，值得研究者深入探索[18]。

3 总结与展望

奥马珠单抗是全球范围内第一个用于治疗过敏性哮喘的生物靶向药物，在以过敏性哮喘为主的慢性过敏性疾病治疗过程中展现了显著疗效，为传统疗效不理想的患者带来了新的治疗选择与希望。同时，其安全性良好，最常见不良反应主要为头痛、注射部位疼痛及肿胀，大多数都能耐受，严重过敏反应发生率低，仅0.2%左右[19]。也有个案报道，奥马珠单抗应用于支气管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠合并过敏性鼻炎的治疗，实现了患者活动耐力和肺功能的改善[20]。对于支气管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠伴有血清总IgE 水平升高的患者，奥马珠单抗是否仍能展现满意的疗效及安全性，扩大治疗适应证，为更多中老年慢性肺部疾病患者带来获益，仍需更多的研究进一步论证和阐明。