疑头孢哌酮钠舒巴坦钠致严重消化道出血1 例及文献复习

吕飞飞 吕昌亮 张盼盼 高 婕

头孢哌酮钠舒巴坦钠系舒巴坦与第三代头孢菌素头孢哌酮的复方制剂。因抗菌谱广，抗菌能力强，安全性相对较高，被广泛用于治疗敏感菌致上下呼吸道感染、腹腔内感染、皮肤软组织感染、骨骼及关节感染。患者应用该药通常耐受性良好，不良反应多为轻度或中度，表现为腹泻、恶心、呕吐、肝功能一过性异常等，多数可耐受，不影响继续抗感染治疗。但头孢哌酮钠舒巴坦钠上市后曾有出血、凝血障碍的报道[1]，药品说明书警示有相关严重出血（包括致死）的报道，因此多数患者停药，更换抗菌药物。本文对疑头孢哌酮钠舒巴坦钠致严重消化道出血1 例进行讨论分析，通过阐述不良反应发生过程、表现形式、发生原因及预后，为临床用药提供参考资料。

1 病历摘要

患者女，78 岁，体重45 kg，因“发现胰头占位24天”入住我院治疗。2021 年11 月9 日行CT 检查发现胰头占位性病变并胰体尾萎缩，主胰管及胆总管扩张，考虑胰腺癌。患者平素无腹痛、腹泻，无发热、乏力，近来饮食、睡眠可，大小便正常，体重较前无明显变化。既往病态窦房结综合征病史10 余年，2011 年植入永久性心脏起搏器。冠心病病史7 月余，规律口服瑞舒伐他汀。左侧小腿肌间静脉血栓7 月余，规律口服甲苯磺酸艾多沙班治疗，2021 年8 月复查下肢血管超声，提示左侧小腿肌间静脉血栓缩小。否认高血压、糖尿病等其他慢性病病史，否认家族性遗传病史。入院诊断：胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（恶变可能？）；冠心病；病态窦房结综合征；左下肢静脉血栓。

12 月7 日，患者行气管内插管全麻静吸复合麻醉下全胰腺切除术，术后予注射用奥美拉唑钠40 mg，每12 小时1 次静脉滴注预防应激性溃疡，醋酸奥曲肽注射液0.6 mg 微量泵注射预防胰腺手术后并发症，吸入用丙酸倍氯米松混悬液和吸入用异丙托溴铵溶液雾化吸入祛痰湿化气道。12 月7—13 日应用氟比洛芬酯注射液50 mg，每12 小时1 次静脉滴注镇痛，12 月12—13 日应用低分子量肝素钠5 000 U，每日1 次皮下注射抗血栓。12 月7 日凝血指标均无异常，PLT 无异常。12 月8日WBC 10.29×109/L，中性粒细胞百分比86.40%，体温37.2 ℃，予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠3 g，每12 小时1 次经验性抗感染。12 月13 日19:30，患者下床活动后感反酸、恶心，随即呕出淡血性液体约100 mL，反酸、恶心症状好转。心电监护显示心率、血压及血氧饱和度平稳，静脉滴注奥美拉唑40 mg。患者23:00 起床后再次感恶心，呕出淡血性液体约100 mL，静脉推注盐酸昂丹司琼注射液8 mg 后症状缓解，入睡，心率、血压平稳。12 月14 日06:30 患者呕出淡血性液体约10 mL，心电监护显示血压81/38 mm Hg，急查血常规示血红蛋白48 g/L，PLT 为123×109/L，输注红细胞6 U，血浆400 mL，冷沉淀16 U；禁饮食，置胃管，肌内注射维生素K1 注射液10 mg，胃管内注入硫糖铝混悬凝胶（5 mL：1 g）1 g 和重酒石酸去甲肾上腺素注射液（1 ml：2 mg）8 mg。患者病情好转，心率、血压平稳，15:38 复查血红蛋白72 g/L。医师根据情况及时肌内注射维生素K1，予奥美拉唑微量泵泵入。临床药师考虑头孢哌酮钠舒巴坦钠导致消化道出血可能，建议停用。医师采纳意见，12 月15 日停用头孢哌酮钠舒巴坦钠，使用注射用头孢米诺钠1 g，每12 小时1 次抗感染治疗，疗程7 天。12月15 日24 小时胃管引流出暗红色液体100 mL，次日24小时胃管引流出暗红色液体30 mL，凝血指标恢复正常，暂无活动性出血。12 月19 日因患者无活动性出血，拔除胃管，12 月26 日康复出院。

2 讨论

2.1 关联性评价 采用我国《药品不良反应报告和监测管理办法》推荐的不良反应关联性评价标准评判：① 患者术后6 日内无明显不适，引流管引流液性状及总量无异常。术后第1 日开始应用头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染治疗，而术后第6 日晚出现消化道出血症状，故头孢哌酮钠舒巴坦钠与消化道出血有合理的时间关系；② 头孢哌酮钠舒巴坦钠说明书中警告：已有注射后严重出血包括致死情况的报告；③ 停用头孢哌酮钠舒巴坦钠第2 日，胃管引流液由100 mL 减至30 mL，凝血酶指标恢复正常；④ 患者未再使用头孢哌酮钠舒巴坦钠；⑤ 患者入院前左侧小腿肌间静脉血栓7 月余，规律口服甲苯磺酸艾多沙班治疗。此药存在诱发出血的风险，但患者入院及术后当日凝血酶指标均无异常，且入院后未再服用，可排除该药品引发的消化道出血。患者12 月7—13 日应用氟比洛芬酯镇痛，12—13 日应用低分子量肝素钠抗血栓，二者均可导致出血。综上所述，患者消化道出血与头孢哌酮钠舒巴坦钠很可能相关。

2.2 不良反应原因分析 患者因胰腺癌行全胰腺切除术，术后出现感染指征，可能的病原菌为革兰阴性肠杆菌、肠球菌属及厌氧菌等，临床医师采用头孢哌酮钠舒巴坦钠经验性抗感染治疗。依据头孢哌酮钠舒巴坦钠药品说明书，治疗过程中可能导致凝血障碍和出血。患者入院时血小板水平无明显异常，但应用头孢哌酮钠舒巴坦钠第7、8 日低于正常值，停用第2、4、7 日血小板恢复正常范围，未再出现消化道出血症状。有研究[2]显示，高龄（≥70 岁）及血清肌酐清除率（≤60 mL/min）是头孢哌酮钠舒巴坦钠致血小板减少症的独立危险因素。本例患者高龄，肌酐清除率≤60 mL/min，考虑消化道出血可能与头孢哌酮钠舒巴坦钠导致的血小板减少相关。

头孢哌酮钠舒巴坦钠在体内几乎不被代谢，以原型经肝脏和肾脏排出体外。肝肾功能异常是头孢哌酮钠舒巴坦钠导致凝血功能障碍的高危因素[3]。患者入院时血肌酐为77 μmol/L，肌酐清除率为38 mL/min，为肾功能中度损害，应用头孢哌酮钠舒巴坦钠首日出现血肌酐一过性升高，为105 μmol/L，肌酐清除率为28 mL/min，为肾功能重度损害。此外，患者肾功能均评定为中度损害。患者血肌酐一过性增高可能与应用头孢哌酮钠舒巴坦钠、行全胰腺切除术所致。入院时除谷氨酰转肽酶轻度升高外，其他肝功能评价指标均无异常。除肾功能中度损害外，患者为高龄，组织器官呈生理性退行性改变，药物基础代谢和排泄能力均降低，体内药物更易于蓄积。高龄患者采用头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗，更易发生出血不良反应[4]。因此，肾功能中度损害、高龄是本例患者出现消化道出血的影响因素。

依据头孢哌酮钠舒巴坦钠药品说明书，治疗严重感染或难治性感染时，每日剂量可增至12 g（头孢哌酮8 g，舒巴坦4 g）；肌酐清除率为15 ～30 mL/min 时，舒巴坦每日最高剂量为2 g，每12 小时注射1 次。本例患者使用该药每日6 g，每12 小时1 次，药品用法、用量合理。研究[3]显示，使用剂量过大（9 g/d）、疗程较长（＞5 d）是头孢哌酮钠舒巴坦钠发生凝血功能障碍的高危因素。本例患者头孢哌酮钠舒巴坦钠用量不高，但疗程较长。老年患者药物排泄能力低，且肾功能中度损害，药物体内半衰期延长，更易于导致药物在体内蓄积，为诱发消化道出血的高危因素。

患者在应用头孢哌酮钠舒巴坦钠期间，血清白蛋白均低于正常范围，在34.9 ～37.9 g/L。依据药品说明书，头孢哌酮和舒巴坦蛋白结合率分别为70%～90%和38%，头孢哌酮蛋白结合率高，血清白蛋白降低时会导致游离药物浓度相对升高，且低白蛋白血症是诱发头孢哌酮钠舒巴坦钠凝血障碍的高危因素[5]。

患者联用氟比洛芬酯和低分子量肝素钠，后者有抗Xa 活性，不影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板结合，故抗栓过程中出血可能性较小，多次重复给药时，血小板减少发生率很低。本例患者仅按照常规剂量使用低分子量肝素钠两次，考虑其不是引发消化道出血的主要因素。氟比洛芬酯通过抑制前列腺素的合成而发挥镇痛作用，给药24 小时后约50%随尿液排出。氟比洛芬酯为脂微球制剂，具有靶向性，且静脉滴注不经消化道，发生消化道出血罕见[6]。其药品说明书也载明，老人特别是肾功能异常者胃肠道出血的频率增加。氟比洛芬酯引发消化道出血的机制主要包括对消化道黏膜的直接损伤和抑制胃肠道环氧化酶-1 的活性，抑制胃黏液分泌，胃酸分泌增多，使消化道黏膜屏障功能破坏[7]。虽然氟比洛芬酯与低分子量肝素钠致消化道出血发生率低，但患者应用氟比洛芬酯疗程长（7 天）、高龄、肾功能中度损害，导致药物清除半衰期延长，且联用多种可致消化道出血的药物，会提高不良反应发生率和加重发生程度。

2.3 不良反应处理措施及预后 患者应用头孢哌酮钠舒巴坦钠第6 日先后出现消化道出血。研究[8]表明，头孢哌酮钠舒巴坦钠多在使用3 ～8 天诱发凝血功能异常。本例患者不良反应发生时间与上述报道相吻合。因此，应用头孢哌酮钠舒巴坦钠过程中，尽量缩短给药疗程，关注凝血功能，特别是使用3 ～8 天时。头孢哌酮钠舒巴坦钠导致凝血功能障碍可表现为皮下瘀斑、血尿和消化道出血等[9]，临床药师应全方位加强监护。本例患者停用头孢哌酮钠舒巴坦钠，补充维生素K 后消化道出血症状缓解。鉴于此，应用头孢哌酮钠舒巴坦钠时，可考虑使用维生素K1 预防凝血障碍。但预防性使用维生素K1 尚存在争议，有学者[10]对重症监护室患者的研究显示，预防使用维生素K1 注射液10 mg 肌内注射或静脉注射，可显著降低凝血功能紊乱发生率，而延迟3 天予维生素K1 与初始即干预无显著性差异，故推荐延迟补充维生素K1，但因样本量较小，还需谨慎解读。

本例患者停用头孢哌酮钠舒巴坦钠，应用注射用头孢米诺钠继续抗感染治疗，疗程7 日，消化道未再出血。头孢米诺钠为头霉素类抗菌药物，能覆盖可能致病菌，也可致出血，但不良反应发生率较低。头孢哌酮钠舒巴坦钠相比其他头孢菌素类，引发出血不良反应概率更高[11]。因此，头孢哌酮钠舒巴坦钠致消化道出血后，可更换其他抗菌药物抗感染治疗。