外周血C-反应蛋白、血小板与淋巴细胞比值及纤维蛋白原联合检测对早期糖尿病肾病的诊断价值

谭 静，常方方，皇甫赟，王 曼，李 平

(1.河南医学高等专科学校临床医学院内科教研室,河南 郑州 451191;2.河南省人民医院肾病科,河南 郑州 450003)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病最常见和最严重的并发症之一。全球糖尿病患者持续增加,预计到2045年将达到近7亿人[1]。40%的糖尿病患者受到DN的影响,且DN与心血管疾病和终末期肾病显著相关。既往DN被认为是一种非炎性肾小球疾病,主要由慢性高血糖引起的代谢和血流动力学改变而导致,但目前研究证明炎症在DN的发生、发展过程中起重要作用[2]。因此,通过研究早期炎症指标水平的改变,进而早期诊断DN,对减缓患者的肾功能恶化和减少不良预后至关重要。C-反应蛋白(C-reactive protein CRP)、纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)和血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)对炎症发生的预测价值已在临床广泛应用,但有关CRP、FIB和PLR联合检测预测早期糖尿病肾病(early diabetic nephropathies,EDN)的研究尚少。本研究旨在探讨血CRP、FIB以及PLR联合检测对EDN患者的诊断价值,以期为临床对EDN的早期诊疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2022年3月至11月河南省人民医院收治的55例EDN患者(EDN组)和55例单纯2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者(T2DM组)为观察对象,并选择同期在本院体检健康者55例为对照组。EDN组患者纳入标准:(1)符合糖尿病诊断标准;(2)尿微量白蛋白>30 mg·L-1;(3)尿α1微球白蛋白>12 mg·L-1;(4)尿免疫球蛋白G>9.6 mg·L-1或尿蛋白总量> 0.5 g·24 h-1。T2DM组患者纳入标准:(1)有糖尿病症状,任意时间血糖≥11.1 mmol·L-1;(2)空腹血糖≥7.0 mmol·L-1;(3)糖耐量试验2 h 血糖≥ 11.1 mmol·L-1;(4)至少符合上述3条中任意1条。对照组纳入标准:空腹血糖<6.1 mmol·L-1或餐后2 h血糖<7.8 mmol·L-1。 排除标准:(1)合并急性感染性疾病;(2)合并肝肾等重要器官衰竭;(3)合并自身免疫性疾病患者;(4)合并恶性肿瘤;(5)合并与糖尿病相关的并发症;(6)有血液系统疾病。EDN组:男24例,女31例;年龄48～74(57.04±4.22)岁,体质量指数(body mass index,BMI)20.67～26.32(23.22±1.78) kg·m-2。T2DM组:男25例,女30例;年龄 49～76(56.56±3.33)岁,BMI 21.52～25.33(23.00±1.61)kg·m-2。对照组:男27例,女28例;年龄51～69(55.58±4.35)岁,BMI 19.33～24.99(22.74±1.30)kg·m-2。3组受试者的年龄、性别和BMI比较差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究根据《赫尔辛基宣言》(人体医学研究伦理原则)进行,并经河南省人民医院伦理委员会批准。受试者均知情同意并签署研究知情同意书。患者后续的临床治疗不受本研究的影响。

1.2 血CRP、FIB和PLR水平检测

END组和T2DM组患者于确诊后第2天清晨空腹状态下采集肘静脉血6 mL,对照组受试者于体检当天空腹状态下采集肘静脉血6 mL,分为3份,分别用于检测血清CRP、血浆FIB及全血PLR。血浆FIB测定:取静脉血2 mL,置于含有枸橼酸钠抗凝剂的试管中,4 ℃ 1 200×g离心15 min,取上清液即为血浆,放入贝克曼库尔特AU5800全自动生物化学分析仪(美国BECKMAN COULTER公司)进行检测。血清CRP检测:取静脉血2 mL,置于不含添加剂的试管中,室温静置30～60 min,4 ℃ 1 200×g离心 20 min,取上清液即为血清,放入贝克曼库尔特AU5800全自动生物化学分析仪进行检测。全血PLR检测:取静脉血2 mL,置于含有乙二基四乙胺二钾抗凝剂的试管中,放入贝克曼库尔特DxH800血细胞分析仪(美国BECKMAN COULTER公司),测出血小板数值及淋巴细胞计数,二者相除得出PLR。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 3组受试者血清CRP、血浆FIB水平及全血PLR比较

3组受试者血清CRP、血浆FIB水平及全血PLR比较差异均有统计学意义(F=9.145、6.891、35.358,P<0.05)。T2DM组和EDN组患者血清CRP、血浆FIB水平及全血PLR显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。EDN组患者血清CRP、血浆FIB水平及全血PLR显著高于T2DM组,差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表1。

表1 3组受试者血清CRP、血浆FIB水平及全血PLR比较Tab.1 Comparison of serum CRP,whole blood PLR and plasma FIB of subjects among the three groups

2.2 血清CRP、血浆FIB及全血PLR单独及联合检测对EDN的诊断价值

ROC曲线分析显示,血清CRP、血浆FIB、全血PLR单独及三者联合检测诊断EDN的灵敏度分别为81.25%、43.75%、70.83%、89.58%,特异度分别为76.13%、92.06%、86.34%、70.51%,AUC分别为0.83、0.68、0.82、0.87,见图1。

3 讨论

T2DM是由机体内胰岛素作用缺陷、胰岛素分泌缺陷或二者兼具而引起。糖尿病会引起与微血管相关的肾病、视网膜病变和神经病变。DN是糖尿病引起的肾脏微血管病变,是T2DM最常见的并发症。DN是形成终末期肾脏疾病的主要原因,其发病率和病死率均较高。因此,早期诊断DN对于减缓肾功能恶化和减少不良预后至关重要。

CRP是一种高度保守的急性时相炎症血浆蛋白,主要由肝细胞合成。既往研究显示,CRP水平升高的健康人群患T2DM的风险更高,且血清CRP水平对T2DM具有预测价值[3];此外,糖尿病患者的外周血CRP水平与内皮功能障碍相关,血清CRP可以预测糖尿病并发症[4]。研究显示,CRP水平的升高与患者血管并发症发生率升高显著相关[5]。在DN中,CRP通过核转录因子-κB信号通路调节多种细胞促炎因子,而且高血糖还可诱导CRP,从而加重肾脏的炎症。因此,CRP可以作为预测T2DM患者DN的指标[6-7]。桑璐等[8]、魏永梅等[9]报道血清hs-CRP水平与DN进程及严重程度呈正相关,对预测预后具有重要的意义。本研究结果显示,EDN组患者的血清CRP水平显著高于对照组和T2DM组,提示血清CRP在EDN患者体内显著升高,这与桑璐等[8]、魏永梅等[9]报道结果相符。

FIB是一种大的二聚体,是一种主要由肝脏合成的急性时相反应蛋白,是形成血栓的前体物质。糖尿病患者因血糖高,导致自身血管受到损伤,从而使FIB升高,血浆黏度不断增加,机体高凝状态进一步加速肾小球微血管病变。有研究显示,血浆FIB水平在EDN时即显著增高,并随着肾病的加重而进一步升高,血液的高凝状态可能是DN的重要危险因素之一[10-11]。本研究结果显示,EDN患者血浆FIB水平显著高于T2DM患者和健康受试者,且T2DM患者血浆FIB水平显著高于健康受试者,提示EDN患者处于高凝状态。

PLR被认为是慢性肾脏疾病、肿瘤和心脏疾病的潜在标志物,PLR可以通过全血计数计算而得出;因此,其可以作为DN的简易预测指标[12]。研究发现,T2DM患者血小板活性增加,使患者进入血栓前状态,从而促进微血管病变的发生,而且血小板通过释血栓素和其他介质导致患者的炎症加重[13]。因为机体处于炎症状态时炎症介质分泌增加,从而抑制机体免疫功能,导致淋巴细胞减少,所以在肾脏处于炎症状态时,患者的外周血PLR逐渐增高。作为炎症反应的新型标志物,PLR已被证实是T2DM及其相关并发症预测的重要影响因素[14]。有研究显示,PLR在机体发生炎症时变化明显,EDN患者与T2DM患者相比PLR水平明显升高[15]。本研究中,END患者全血PLR显著高于T2DM患者和健康受试者,且T2DM患者全血PLR显著高于健康受试者,提示EDN患者处于炎症状态。

此外,本研究ROC曲线分析结果显示,血清CRP、血浆FIB、全血PLR单独及联合检测诊断EDN的灵敏度分别81.25%、43.75%、70.83%、89.58%,特异度分别为76.13%、92.06%、86.34%、70.51%,AUC分别为0.83、0.68、0.82、0.87,提示血清CRP、血浆FIB及全血PLR单独检测及三者联合检测对EDN均有一定诊断价值。但血清CRP的特异度为76.13%,排除非EDN患者的能力较差;血浆FIB的灵敏度为43.75%,全血PLR的灵敏度为70.83%,其检验出EDN患者的能力较差;三者联合检测诊断EDN的AUC为0.87,灵敏度为 89.58%,对于EDN具有较高的诊断价值,可为临床EDN早期诊疗提供依据。

4 结论

EDN患者血清CRP、血浆FIB水平和全血PLR较T2DM患者和健康受试者显著升高,血清CRP、血浆FIB和全血PLR联合检测对EDN的诊断具有较高的价值。血清CRP、血浆FIB水平和全血PLR检测方便、可重复性强,且医疗费用低,但EDN病情多变,临床工作中仅以血清CRP、血浆FIB和全血PLR联合检测仍不能准确诊断EDN,故临床医生需要根据其他检查综合分析进行诊断。另外,本研究也存在一定的局限性,如患者数量较少,未来还需要做更大规模的前瞻性研究来评估血清CRP、血浆FIB和全血PLR联合检测在诊断EDN方面的价值。