老年抑郁症与自杀的遗传学研究进展

汪妍言 黎雪梅

自杀是指一个人试图结束自己生命的想法和行为。随着老龄人口的急剧增加,老年人群自杀问题也日益严重,60～84岁老年人自杀死亡率为20.71/10万,≥85岁老年人自杀死亡率达51.20/10万。老年人自杀与抑郁症的相关性极大,除此之外,随着分子生物学技术的飞速发展,遗传因素也成为老年人自杀的一个可研究因素。因此,本文就老年人自杀与抑郁症相关的遗传学研究进展做一综述。

1 老年抑郁症的遗传学

老年抑郁症指≥60岁人群发生的抑郁性精神障碍。老年抑郁症患病率不断增加,且病情迁延难愈,此类病人自杀风险较中青年病人更高[1]。在德国,90岁以上的男性因抑郁症的自杀率为90.1/10万,女性为20.9/10万[2]。在美国,每年有7000名≥60岁的老年抑郁症病人自杀[3]。抑郁症具有较高的遗传效应,近年来,基因多态性的研究逐渐成为研究热点。

1.1μ阿片受体(OPRM1)基因OPRM1基因位于6号染色体长臂,全部序列由3个内含子、4个外显子构成,其中第一外显子的118 bp处变异多见[4]。近年来有研究指出,OPRM1可能与压力感受、情绪调节、精神状况有关,OPRM1基因编码不仅在控制疼痛和成瘾中发挥作用,还与情绪调节、行为变化、精神症状密切相关[5]。此外,OPRM1基因可能对老年人的疼痛阈值和痛觉感受产生影响,且在抑郁症的发病机制中起重要作用。有研究指出,老年抑郁症病人OPRM1基因118 A/G位点基因型、等位基因频率与对照组比较差异有统计学意义,118 A/G 位点携带等位基因A较携带等位基因G人群罹患老年抑郁症的风险增加,可能与OPRM1对压力的调节机制有关[6]。还有研究表明,OPRM1基因第一外显子区rs179997I C/T位点等位基因的多态性与中国北方汉族抑郁症的发病呈正相关,该突变可能会增加抑郁症的发病风险[7]。

1.2 细胞色素 P4502D6(CYP2D6) 基因CYP2D6基因位于22号染色体上,可编码497个氨基酸残基组成的药物代谢酶。目前关于CYP2D6基因多态性的研究主要集中于对药物代谢的影响方面,与老年抑郁症的遗传易感相关报道国内很少。相关研究表明,CYP2D6 C188T基因多态性与难治性抑郁症无显著相关性[8]。近期研究发现,多种环境因素和遗传变异的协同作用可能使脑部结构及功能产生缓慢变化,增加抑郁症易感性。CYP2D6 基因rs16947位点携带等位基因A人群老年抑郁症易感性增加。

2 老年人自杀的遗传学研究

遗传学研究表明,自杀行为涉及多个候选基因,如5-羟色胺(5-HT)系统、多巴胺系统、神经营养因子和下丘脑-垂体-肾上腺轴基因等,基因间的交互作用也会影响自杀行为。

2.1 5-羟色胺转运体(5-HTT)基因 5-HTT基因是常见的情绪调节的重要候选基因,编码5-HTT蛋白。5-HTT位于5-HT神经元中,调节5-HT的神经传递。研究表明,抑郁症自杀死亡者前额叶皮层(prefrontal cortex,PFC)、下丘脑和脑干中5-HTT浓度下降,自杀未遂抑郁症病人中脑5-HTT结合显著降低[9],自杀未遂者苍白球体积与5-HTT结合潜能呈负相关[10]。另有研究揭示,自杀未遂抑郁症病人右侧背外侧前额叶皮层的脑局部葡萄糖代谢率较低[11],在使用芬氟拉明(5-羟色胺能激动剂)后,这一差异大约增加了1倍。此外,5-HTT基因有一个常见的多态性为5-HTT基因启动子多态性(serotonin-transporter-linked polymorphicregion,5-HTTLPR),其s等位基因常被认为会增加自杀风险。研究揭示,有更强环境依赖性的s等位基因携带者在生活压力事件后更可能患抑郁症,出现自杀意念或自杀尝试,左侧杏仁核-前扣带回的功能耦合在其中起调节作用[12]。s等位基因转录活性降低可能与杏仁核反应升高相关,可导致焦虑相关的自杀企图、自杀行为及重度抑郁症[13]。情绪的波动(特指心情不好)是导致自杀的主要因素。正常情况下的情绪下调可能依赖于PFC和背侧扣带回皮层的激活及杏仁核的抑制而实现,而s等位基因会增加杏仁核的活动,同时减少杏仁核与膝下前扣带回间的连接,使杏仁核功能紊乱,在行为上表现出焦虑增加,对生活压力事件的适应力减弱,这可能是导致情绪障碍[14],甚至是自杀的重要因素。

2.2CACNA1C基因CACNA1C基因在认知记忆,树突和神经元发育、存活过程中起重要作用。研究发现,CACNA1C基因rs1006737、rs2007044的风险变异会导致重度抑郁障碍、双相情感障碍和精神分裂症病人的大脑结构和功能异常。此外,遗传学研究发现,CACNA1C基因不仅与多种精神障碍相关,而且可能会导致自杀[15]。MRI研究表明,当自杀未遂者被呈现刀割的自杀刺激图片时,左侧丘脑的信号强度与CACNA1C基因中多个CpG位点的甲基化程度呈正相关,提示病人会在刺激情景中无法抑制情绪反应或无法作出适应性反应而产生自杀行为,可能是CACNA1C基因调节的丘脑失调导致的[16]。CACNA1C基因 rs1006737在各种精神障碍中被关注,并与额叶、颢叶、丘脑、杏仁核等多个脑区的功能和结构密切相关。在自杀行为中,丘脑可能起到更重要的作用。额叶-丘脑环路是认知和情绪过程中的关键环路,丘脑在CACNA1C基因的作用下出现功能失调,可能导致病人出现情绪失调和认知受损,从而导致自杀意念,甚至是自杀行为[17]。总的来说,CACNA1C基因与老年人群的自杀研究尚在起步阶段,尚需要更多实验数据支撑。

2.3γ-氨基丁酸(GABA)受体(GABRA6)基因 GABA是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质。GABA水平、神经元密度、受体分布改变等均与自杀行为关联。GABA能系统功能受损也与认知功能相关,如决策、判断、工作记忆损伤等。研究表明,GABRA6 rs3219151 T等位基因携带者压力相关的自杀风险升高[18]。 死后尸检研究发现,抑郁症自杀病人的前扣带回皮层谷氨酸能或GABA能突触传递相关的基因表达增强,相关基因表达增加可能仅与自杀行为有关,而与抑郁症状无关[19]。

2.4SKA2基因SKA2基因位于染色体17q22,SKA2是纺锤体和着丝粒相关复合体的组成部分。精神疾病的表观遗传调控理论提出,甲基化介导的SKA2表达改变与自杀行为相关。另有研究表明,SKA2甲基化与高水平童年创伤个体自杀未遂的可能性增加有关,也预示着个体高频率的自杀想法和行为[20]。Yin等[21]研究显示,SKA2 rs9911583和rs8067682与自杀死亡显著相关。此外,Pandey等[22]研究发现,抑郁症、精神分裂症、有药物滥用和(或)行为障碍的自杀病人SKA2蛋白和基因表达显著降低,尤其是在PFC区域降低更显著。总的来说,SKA2基因与各类精神障碍产生的自杀行为有关。

2.5 载脂蛋白E4(ApoE4)基因 Hwang等[23]发现,携带ApoE4等位基因的老年抑郁症病人有更多的自杀未遂史。ApoE4基因与AD的相关性更加密切,但近几年研究也发现其与老年人自杀有联系,这可能与老年AD病人认知障碍受损有极大相关性。

3 总结与展望

随着老龄人口的增多,老年人的自杀问题将愈发突出。疾病(如老年抑郁症)及生活自理缺陷、负性生活事件、社会支持缺乏等老年人群自杀的暴露因素逐年增多,以及老年人群自杀所具有的发生率高、采用方式致死性强、由于人格改变性格固执所致的自杀意图强烈等特点,为老年人群自杀预防工作的开展带来了巨大挑战。本文希望通过如今技术发达的分子遗传学研究老年人的自杀基因,从而有效达到老年人自杀的及时预防及治疗目的。