冠心病与抑郁症关系的研究进展

刘园园

研究发现,抑郁症与CHD之间存在十分密切的关系,抑郁情绪可以引起甚至加重CHD的发生和发展,反过来,CHD同样会干扰病人的心理情绪,因此,抑郁症与心血管疾病共病率很高。本文将从基因水平上探讨抑郁症和心血管疾病之间的关系,以期为防治抑郁症和CHD带来新思路。

1 抑郁症影响一氧化氮合酶(NOS)诱发CHD

NOS是一氧化氮(NO)合成过程中的关键酶,也是此过程中唯一的限速酶。一旦NOS发生突变,就会对NO的生成造成严重的影响。NO具有多种生理功能,包括舒张血管、神经传递和抑制血小板聚集等。在抑郁症病人中,L-精氨酸-NOS合成途径被破坏,NO生成减少,导致心血管疾病的发生率升高;此外,NOS基因G894T的多态性会影响NOS的表达和活性[1]。Zhu等[2]的研究显示,NOSG894T基因多态性与早发CHD的风险有关,因此,检测该基因多态性有助于CHD的临床评估和预测。

2 血管紧张素转换酶(ACE)基因与单相抑郁症和心血管疾病的生理联系

ACE的功能主要是将血管紧张素Ⅰ转换为血管紧张素Ⅱ。在肾素-血管紧张素级联反应中,血管紧张素Ⅱ是一种有效的血管升压剂和醛固酮刺激肽,ACE基因的插入或缺失直接决定了表达产物的功能。ACE基因除了对血压有一定的调节作用外,还可以干扰促肾上腺皮质激素释放激素的分泌,并增强促肾上腺皮质激素释放激素对肾上腺的刺激作用。Wittke-Thompson等[3]通过疾病遗传模型证实了精神抑郁与ACE基因中rs4291 T等位基因有关,该基因携带者被观察到较高的因皮质醇刺激而造成的下丘脑-垂体肾上腺(HPA)轴改变,而HPA轴的改变会提高心血管疾病和抑郁症患病的风险。另外,ACE还可以调控动脉粥样硬化的形成,直接影响CHD的发病风险[4]。

3 脑源性神经营养因子(BDNF)与CHD和抑郁症的相关性

BDNF与各种精神疾病有关,被认为是抑郁症的检测生物标志物[5]。BDNF水平降低可能损害神经可塑性和神经的发育,促进细胞萎缩,这些效应反过来会诱发抑郁症[6]。有研究表明,抑郁症病人体内BDNF水平降低,但对抑郁症病人使用抗抑郁药进行治疗之后,BDNF的浓度有所增加[7]。

BDNF在CHD的发病机制中也有一定的作用,较高的BDNF血清浓度与心脑血管疾病发病率降低有关[8],BDNF缺乏会导致内皮细胞接触减少和细胞凋亡,导致心室壁缺血,心脏收缩力下降。抑郁症和CHD都与较低浓度的BDNF有关, BDNF水平降低会影响心血管功能,从而增加CHD和相关疾病的发病率;同时,CHD病人BDNF水平改变会诱发抑郁症。

4 CD40基因单核苷酸多态性(SNP)与CHD和抑郁症的联系

动脉粥样硬化最开始表现为内皮功能障碍,它通过刺激CD40受体-CD40配体(CD40L)途径来削弱内皮细胞的抗炎防御。CD40-CD40L相互作用,上调趋化因子和黏附分子,如单核细胞趋化蛋白或血管细胞黏附分子,促进白细胞与内皮细胞的黏附[9]。有研究称,CD40基因的C等位基因的纯合性会导致CD40的表面丰度增加,诱发血管炎症,增加人类对动脉粥样硬化和CHD的易感性[10]。亦有研究显示,抑郁症病人体内的CD40和CD40L表达水平升高[11],因此两者可能通过CD40基因相互影响。

5 去甲肾上腺素转运体(NET)与CHD和抑郁症的关系

去甲肾上腺素是大脑中一种重要的神经递质,被NET摄取的去甲肾上腺素要么通过囊泡性单胺转运体-2重新包装成囊泡,要么被单氨基氧化酶降解[12]。NET功能的细微变化也可能对人体,特别是心血管系统产生重要影响。事实上,NET的改变与许多心血管疾病有关。研究发现,NET基因A457P突变的病人及其家庭成员的心率和去甲肾上腺素的含量增加[13]。另有研究表明,在一些重度抑郁症病人中,可能存在心脏NET功能降低。目前已经发现NET基因启动子区域的多态性与高血压有关,Pandit-Taskar等[14]研究发现,NET的多态性与2型糖尿病病人高血压的发生相关。NET通过在外周组织和大脑中的作用来调节心血管系统,还参与了交感神经活动在血管、心脏和肾脏之间的分布。随着对NET作用机制的深入探索,会逐渐揭开这层神秘的面纱,为心血管疾病和抑郁症的预防和治疗开拓出一条新途径。

6 5-羟色胺转运体(5-HTT)基因多态性与CHD和抑郁症之间的联系

5-羟色胺(5-HT)是一种生物胺,作为神经递质和外周激素,与心血管疾病和抑郁症的发病有关。近年来的调查发现,患有心血管疾病的病人中,5-HTT基因序列中的第1947 bp位置处存在一个碱基突变,使5-HTT基因表达的5-HT转运蛋白构造发生改变,5-HTT无法与5-HT正常结合,继而造成血液循环中的5-HT含量降低,导致心血管疾病的发生[15]。有报道称,在动物和人类中发现了5-HTT中缺失/插入多态性的相互作用,S等位基因的携带者在受到精神刺激之后会表现出较高的可诊断的抑郁症状[16]。另外,抑郁的病理基础是脑内的5-HT神经递质异常。有研究表明,全身心血管系统中的短暂性高血压可能主要由血小板5-HT/内皮NO进行调节[17],这也解释了CHD与抑郁症相伴并存的原因,为治疗相关的心血管疾病以及抑郁症提供了一定的诊断和治疗依据。

7 总结

抑郁症和CHD的发生与外界和遗传因素的关系较为复杂,随着分子生物学和生物工程等技术的快速发展,越来越多的易感基因及其SNP被识别出来,这就为抑郁和CHD的预防和治疗提供了更加准确和有效的方法。总之,探测生命全程运转的方法是理解抑郁症和CHD诱发因素的理想选择,展望未来,基因多态性在研究心理疾病和心脏病发病机理方面的前景非常美好,但这种美好需要我们一步步地去发现、去探索。