糖负荷后胰岛细胞功能变化与老年男性糖尿病高危人群死亡风险的相关性分析

刘倩倩，胡 帆，曾 静，马丽超，闫双通，李春霖，田 慧，龚燕平解放军总医院第二医学中心内分泌科，国家老年疾病临床医学研究中心，北京 00853；解放军医学院，北京 00853

世界范围内糖尿病的患病率和发病率逐年攀升，全球1/4 糖尿病患者来自我国[1]。2013 年调查显示，我国老年糖尿病患病率在20%以上，2017年已上升至30%[2-3]。众多研究表明，糖尿病患者的全因死亡率显著高于非糖尿病患者，且糖尿病的死亡率随着年龄的增长而增加[4-7]。男性是糖尿病的高危人群，其2 型糖尿病发病率和死亡率均高于女性[1]。多项队列研究和Meta 分析表明，强化控制2 型糖尿病患者的血糖，对心血管及全因死亡率的影响有限，对糖尿病的干预应提前至糖尿病前期[8-10]。2022 年美国糖尿病协会(ADA)指南将糖尿病前期的糖化血红蛋白从6.0% ~ 6.5%降至5.6% ~ 6.5%[11]。我国大庆研究和芬兰的DPP 研究表明，早期的生活方式干预可改善糖尿病前期患者的预后[12-13]。目前我国超过45%的老年人处于糖尿病前期状态，对糖尿病前期患者的干预显得至关重要[14]。目前研究多使用空腹血糖及负荷后血糖作为评估糖尿病人群预后的指标[15-16]。但对于血糖仍处于正常范围内的糖尿病前期和高危患者，胰岛素抵抗和胰岛功能下降相比血糖水平或许更能反映糖尿病前期人群的糖代谢异常[17]。张晓红等[18]的Meta 分析证实胰岛素抵抗相比空腹血糖或胰岛素水平能更好地预测心血管疾病事件。潘乐松等[19]的研究证实胰岛β 细胞功能指数(homeostasis model assessment of β cell function，HOMA-β)与非糖尿病患者预后相关。然而，单纯空腹胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR) 和HOMA-β 并不能反映患者糖负荷后的胰岛储备功能。负荷后胰岛功能变化是否与老年男性糖尿病高危人群的不良预后相关，目前研究非常有限。本研究拟对一组有15 年随访资料的老年男性糖尿病高危患者进行分析，探讨糖负荷后胰岛细胞功能及其变化与死亡风险的关系。

资料与方法

1 资料 本研究为回顾性队列研究，选择2005年5 - 8 月在解放军总医院年度健康体检中因既往查体出现过空腹和(或)餐后血糖升高而进行75 g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)试验的人群。该研究方案由解放军总医院医学伦理委员会批准(审批编号：S2015-038-01)。纳入标准：(1)老年男性，年龄 ≥ 60 岁；(2) OGTT 0 h、1 h 和2 h 的葡萄糖、胰岛素数据完整；(3)久居北京市，定期体检。排除标准：(1)既往糖尿病病史；(2) OGTT 试验中，空腹血糖 ≥ 7.0 mmol/L，2 h 血糖 ≥ 11.1 mmol/L；(3)严重的肝、肾、胃肠道疾病；(4)长期服用类固醇药物；(5)有明显影响糖代谢的内分泌疾病(如皮质醇增多症、醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进)，及影响糖代谢的其他系统疾病(如急慢性胰腺炎、严重感染、处于应急状态)；(6)预期生存时间小于5 年，如癌症晚期等。

2 研究方法 从医院电子病历中查询并收集纳入人群的体格检查、合并疾病、静脉血化验数据等结果。体格检查包括身高、体质量、腰围和血压。身高、腰围精确至0.01 m，体质量精确至0.1 kg，血压精确至1 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。体质量指数=体质量(kg)/身高(m)2。合并疾病包括高血压、高尿酸血症、血脂异常、呼吸系统疾病、心脑血管疾病病史。静脉血化验参数包括总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、血尿素氮、肌酐、谷丙转氨酶，以及75g OGTT 试验后0 h、1 h、2 h 后血清葡萄糖及胰岛素浓度。终点事件为随访至2020 年12 月31 日，无论任何原因发生的死亡。记录死亡患者的详细死亡时间及死亡原因。分析影响终点事件的相关因素。

3 OGTT 诊断 标 准及 相 应合 并 症评 估 标准 以1999 年WHO 诊断标准确定糖代谢异常。将研究人群分为正常糖耐量和糖调节受损两种糖代谢状态。结合病史，参照WHO 标准，收缩压≥140 mmHg 和(或) 舒张压≥90 mmHg 诊断为高血压。按照2016 年中国成人血脂异常防治指南诊断血脂紊乱，包括高胆固醇血症、单纯高三酰甘油血症、高三酰甘油、低高密度脂蛋白血症以及混合型。呼吸系统疾病诊断要结合既往病史，包括肺炎、肺气肿、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、支气管扩张等。心脑血管疾病诊断参考以往专科诊断或查体心电图，包括各类心肌梗死、心绞痛、心肌缺血、短暂性脑缺血发作、脑梗死、脑出血、椎基底动脉供血不足。

4 HOMA-β 和HOMA-IR 及其负荷后的变化评估

应用HOMA 稳态模型计算空腹HOMA-β 和空腹HOMA-IR。HOMA-β = (20 × 空腹胰岛素)/(空腹血糖 - 3.5)；HOMA-IR = (空腹血糖 × 空腹胰岛素)/22.5。

计算1 h、2 h 血糖和胰岛素乘积与0 h 血糖和胰岛素乘积的比值，评估负荷后胰岛细胞功能变化。上述公式中胰岛素单位为µU/mL，血糖单位为mmol/L。

5 统计学方法 采用SPSS 26.0 进行统计分析，正态分布的计量资料以x¯±s表示，非正态分布的计量资料以Md(IQR)表示，方差齐的指标组间比较采用t检验，方差不齐的指标两组间比较采用非参数Mann-WhitneyU检验；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。采用单因素Cox回归筛选与终点事件相关的因素；多因素Cox 回归分析影响死亡的独立相关因素。为消除各胰岛素抵抗、胰岛β 细胞功能与OGTT 试验中血糖及胰岛素的共线性，采用分别带入逐步回归的方法。ROC 曲线评价2 h 胰岛功能变化量对15 年死亡风险的预测能力，并计算2 h 胰岛功能变化量临界值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1 纳 入 患者 的 一般 情 况 共纳入 研究对 象220例，平均年龄(71.71 ± 7.43)岁，平均体质量指数(24.78 ± 2.62) kg/m2，常见合并症是血脂异常(80%)及高血压病(63.18%)。见表1。

表1 两组患者基线资料及死亡危险因素的单因素分析Tab. 1 Baseline data and univariate Cox regression analysis of risk factors for mortality in patients in the two groups

2 随访病死率 随访至2020 年12 月31 日，该组人群由于各种原因死亡67 例，其中因呼吸系统疾病死亡27 例(40.30%)，因恶性肿瘤死亡19 例(28.36%)，因心脑血管疾病死亡10 例(心血管疾病6 例，脑血管疾病4 例；14.93%)，因肾病死亡4 例(5.97%)，因消化系统疾病死亡3 例(4.47%)，因其他原因导致死亡4 例(5.97%)。呼吸系统疾病、恶性肿瘤、心脑血管疾病为该老年男性人群主要死亡原因。见图1。

图1 死亡原因分布Fig.1 Distribution of causes of death

3 死亡危险因素的单因素分析 一般指标和糖代谢分类指标见表1。因变量为死亡预后情况(0=生存，1=死亡)，患者的生存时间为查体日期至死亡日期(t=生存期)，分别进行比例风险Cox 回归。回归结果：死亡组年龄较大(P＜0.01)，舒张压偏低(P＜0.05)，呼吸系统疾病史的比例更高(P＜0.01)；三酰甘油、谷丙转氨酶偏低(P均＜0.05)，肌酐(P＜0.05 ) 偏高。死亡组的空腹血糖更低(P＜0.05)，2 h 血糖及糖代谢异常的比例更高(P均＜0.05)。死 亡 组 除2 h 胰 岛 素 水 平 更高(P＜0.05，HR=1.005)，负荷后2 h 胰岛功能变化量也有统计学差异(P＜0.05，HR=1.035)，上述指标及尿素氮在单因素Cox 回归中均显示与死亡相关(P＜0.05)，其余基线指标在单因素Cox 回归中与存活组无统计学差异/关联性(P＜0.05)。见表1。

4 死亡危险因素的多元Cox 回归分析 行多因素Cox 回归(逐步前进法，α进=0.05，α退=0.10)。因变量同上。自变量为单因素Cox 回归分析有统计学意义的变量，包括年龄、舒张压、有无呼吸系统疾病史、三酰甘油、尿素氮、肌酐、谷丙转氨酶。按临床医师的建议，也纳入既往研究中有意义的数据，体质量指数、低密度脂蛋白为自变量，所有指标以连续型变量纳入方程，结果显示：年龄(HR=1.185，95%CI：1.052 ~ 1.336)、低 舒 张 压(HR=0.953，95%CI：0.913 ~ 0.995)、2 h 胰岛功能变化量(HR=1.020，95%CI：1.000 ~1.040)是与死亡有关的独立相关因素。见表2。

表2 与老年男性糖尿病高危人群15 年全因死亡的多因素Cox 回归分析Tab. 2 Multivariate Cox regression analysis of factors associated with 15-year all-cause mortality in the elderly men with history of hyperglycemia

5 负荷后2 h 胰岛功能变化量对15 年死亡风险预测的ROC 分析 进一步探讨负荷后2 h 胰岛功能变化量对患者预后的评估效能。以死亡者为阳性样本(n=67)，生存者为阴性样本(n=153)。以软件拟合之ROC 曲线读取约登指数最大值点，对应计算阈值(适当取整)和各项参数。ROC 曲线分析显示，2 h 胰岛功能变化量曲线下面积(AUC)最大为0.682，敏感度为80.6%，特异度为49.0%，阈值(最佳临界值)为14.92。见图2。

图2 2 h 胰岛功能变化量预测死亡的ROC 曲线Fig.2 ROC curve of 2-hour islet function change in predictingmortality

讨 论

本研究分析了影响老年男性糖尿病高危人群15 年死亡的风险因素。结果显示，年龄、舒张压、2 h 胰岛功能变化量是影响该组人群15 年死亡的独立相关因素。2 h 胰岛功能变化量大于14.92 时预示着患者的长期预后较差。

本研究结果显示，年龄是糖尿病高危人群15 年死亡的独立相关因素，年龄每增加1 岁，死亡风险增加18.5%，既往研究表明年龄与糖尿病患者的全因死亡及心血管死亡显著相关[20]。在一般人群中，高血压、高血脂、呼吸系统疾病和心脑血管疾病风险随年龄增加而增加，死亡率同样随年龄的增加而增加，这与本研究结果一致。

本研究中，低舒张压也是该组人群死亡的独立相关因素。本研究两组人群中基线收缩压未见显著异常，舒张压每降低1 mmHg，死亡风险增加4.7%，这可能和血压水平与成人的全因死亡及心血管死亡呈“U”型关系相关[17,21]。 Vamos 等[22]对126092 例患者的回顾性队列研究证实，新诊断糖尿病患者的低血压与不良结局的风险增加有关。因此在老年男性糖尿病高危人群中，在严格控制血压的同时，要避免低舒张压情况。

既往研究发现，胰岛素抵抗及胰岛β 细胞功能障碍是2 型糖尿病的主要发病机制[23-25]。葡萄糖钳夹试验是临床评估胰岛β 细胞功能及胰岛素抵抗的常用方法[26]。但该方法属侵入性检查，耗时长且成本高。HOMA 公式是国际上通用的检测胰岛素分泌功能和胰岛素抵抗的间接方法，与金标准的葡萄糖钳夹试验相关性良好且HOMA 计算简单，因此其在临床和科研中得到广泛应用[27]。目前关于HOMA-IR 预测2 型糖尿病的临界值，世界卫生组织(WHO)定义其为大于非糖尿病受试者的第75 个百分位值[28]，根据不同性别、年龄、种族以及患有不同疾病和并发症而不同[29]。Ghasemi等[30]在一项9 年多的队列研究报告中指出，在成年男性健康人群中，HOMA-IR 识别2 型糖尿病的最佳临界值是1.34，敏感度为75%，特异度为40.8%。但HOMA 研究通常只使用了空腹血糖和空腹胰岛素。本研究创新性地尝试采取负荷后1 h 和2 h HOMA 指标与空腹 HOMA 的比值作为负荷后的变化指标，评估糖负荷后胰岛素抵抗和β 细胞功能变化与死亡风险的关系。

本研究证实，负荷后2 h 胰岛功能变化量是老年男性糖尿病高危人群死亡的独立相关因素，随着糖负荷后血糖和胰岛素乘积变化幅度的增大，死亡率逐渐升高，基线2 h 胰岛功能变化量每升高1 个单位，患者15 年死亡风险升高4%；这提示，负荷后2 h 胰岛功能变化量可作为预测老年男性糖尿病高危人群长期不良预后的指标。其机制可能是负荷后高胰岛素血症会引起冠状动脉血管收缩，会造成凝血功能障碍，并且介导代谢应激，改变全身代谢，损伤多种细胞DNA，导致各个靶器官损害，从而增加该研究人群的全因死亡风险[31-34]。因此在老年男性糖尿病高危人群中，关注点不应仅拘泥于血糖和胰岛素指标，更应注意两者结合及其动态变化。通过其筛选，早期进行生活方式干预，做好糖尿病的一级预防，降低老年男性糖尿病高危人群的死亡风险。

本研究的创新之一是这项为期15 年的回顾性队列研究纳入了有高血糖病史和糖尿病前期的患者。根据2022 年ADA 指南，糖尿病前期的糖化血红蛋白标准降低至5.6%。而根据旧指南的诊断标准，既往研究大多排除了OGTT 中糖化5.6% ~6.0%的人群，因此本研究相比以往研究更能代表糖尿病前期老年男性的群体。本研究证实，负荷后2 h 的血糖和胰岛素乘积是空腹血糖和胰岛素乘积的15 倍左右时死亡风险增加，其敏感度为80.6%，特异度为49%。本研究为老年男性糖尿病高危人群的长期预后提供了一个全新的预测指标及干预切点。

本研究尚存在不足，各亚组中样本量较少，需大样本研究进一步验证。此外，本研究属于回顾性队列，由于15 年间患者糖代谢变化及胰岛素抵抗情况复杂，需进一步研究。

综上，在老年男性糖尿病高危人群中，年龄、低舒张压、糖负荷后2 h 胰岛功能变化量是15 年死亡风险的独立相关因素，负荷后2 h 的血糖和胰岛素乘积是空腹血糖和胰岛素乘积的15 倍左右的人群死亡风险显著增加。

作者贡献刘倩倩：数据管理，规范分析，方法设计，软件处理，可视化处理，撰写初稿；胡帆：数据管理，调查研究，有效验证；曾静：规范分析，软件处理，有效验证；马丽超：调查研究，软件处理，可视化处理；闫双通：规范分析；李春霖：总体构思，规范分析，监督指导，审读和修订；田慧：总体构思，监督指导，审读和修订；龚燕平：总体构思，规范分析，方法设计，软件处理，监督指导，可视化处理，审读和修订。

利益冲突所有作者声明无利益冲突。

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