不孕症女性卵巢储备功能下降的影响因素及预测模型构建

李咏梅，王燕丽，张洁，张丽，李永乐，耿文君

1.河南省生殖健康科学技术研究院/河南省生殖妇产医院生殖中心，河南 郑州 450000；

2.河南省生殖健康科学技术研究院/河南省生殖妇产医院优生遗传，河南 郑州 450000；

3.郑州大学第二附属医院生殖中心，河南 郑州 450000

我国已婚育龄女性不孕症发病率逐年上升，已严重影响家庭和谐。卵巢储备功能下降(declined ovarian reserve，DOR)可引起生殖内分泌系统功能异常，降低女性生育能力，甚至加快机体衰老[1]。卵巢储备功能包括窦状卵泡数量、质量、性激素分泌功能，研究表明DOR 是导致不孕症发生的重要原因，早期评估DOR发生风险并予以合理干预，有助于恢复卵巢排卵功能，提高妊娠率[2-3]。基于此，本研究主要分析不孕症女性DOR 发生相关影响因素，构建Logistic 回归模型，分析该模型对DOR的预测效能。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019年4月至2022年8 月河南省生殖妇产医院收治的190 例不孕症患者的临床资料，按照7：3比例将其分为建模人群133例，验证人群57例。将建模人群依据是否发生DOR分为DOR组93 例，正常组40 例。纳入标准：符合不孕症诊断标准[4]；符合DOR诊断标准[5]；生殖器官完整；近期未进行激素排卵治疗；婚后正常性生活且未避孕同居；首次诊治者；意识清楚且有正常语言表达能力。排除标准：合并妇科肿瘤者；合并甲状腺亢进症、高催乳素血症等相关内分泌疾病者；全身脏器严重器质性病变者；精神障碍者；合并肝肾功能异常者；合并染色体异常者。本研究经河南省生殖妇产医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 采用问卷调查方法统计不孕症女性患者的DOR 发生情况，收集年龄、体质量指数(BMI)、文化程度、妇科手术史、子宫内膜异位症史、睡眠质量、家庭关系、初潮年龄、泌尿生殖系统感染、家庭月收入、吸烟史、居住地、工作情况、T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)水平。采用家庭功能评定量表(FAD)评估家庭关系[6]：包括问题解决、沟通、角色、情感反应、情感介入、行为控制，总分为28 分，分值越低表明家庭关系越好，<12分定义为家庭关系良好，≥12 分定义为家庭关系差。采用匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评估睡眠情况[7]：总分为21分，分值越高表明睡眠质量越差，<7分定义为睡眠质量良好，≥7分定义为睡眠质量差。使用FACS Calibur流式细胞仪(美国BD公司)检测T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。

1.2.2 检测性激素、卵巢储备功能水平 入组后分别采集研究对象清晨空腹静脉血5 mL，3 000 r/min离心10 min (离心半径10 cm)后取血清待测。使用Cobase 601 电化学发光免疫分析仪(上海罗氏制药有限公司)检测黄体生成素(LH)、卵泡生成素(FSH)、孕酮(P)、睾酮(T)、雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)、抑制素A(INHA)、抗苗勒管激素(AMH)。

1.3 观察指标 (1)比较建模人群、验证人群的一般临床资料；(2)比较两组患者的性激素、卵巢储备功能；(3)分析不孕症女性DOR危险因素，并构建Logistic回归模型；(4)分析Logistic预测模型对DOR的预测价值。

1.4 统计学方法 采用SPSS24.0 统计软件分析数据。计量资料符合正态分布，以均数±标准差()表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验；将单因素分析中差异有统计学意义指标纳入多因素Logistic 回归方程并构建Logistic 回归模型；采用受试者工作特征曲线(ROC)分析Logistic回归模型对DOR 的预测价值，预测可靠性用ROC 下面积(AUC)表示，不同方案间的AUC 比较采用De-Long检验。以P<0.05表明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 建模人群和验证人群的临床资料比较 建模人群和验证人群的临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 建模人群和验证人群的临床资料比较()Table 1 Comparison of clinical data of modeling population and verification population()

表1 建模人群和验证人群的临床资料比较()Table 1 Comparison of clinical data of modeling population and verification population()

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2.2 两组患者的性激素、卵巢储备功能比较 与正常组比较，DOR 组患者的LH、FSH 水平升高，P、T、E2、PRL、INHA、AMH水平降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者的性激素、卵巢储备功能比较()Table 2 Comparison of sex hormone and ovarian reserve function between DOR group and normal group()

表2 两组患者的性激素、卵巢储备功能比较()Table 2 Comparison of sex hormone and ovarian reserve function between DOR group and normal group()

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2.3 两组患者的临床资料比较 两组患者的BMI、子宫内膜异位症史、文化程度、睡眠质量、妇科手术史、家庭关系、月经初潮年龄、泌尿生殖系统感染史、T 淋巴细胞亚群水平比较差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者的临床资料比较[，例(%)]Table 3 Comparison of clinical data between between DOR group andnormal group[,n(%)]

表3 两组患者的临床资料比较[，例(%)]Table 3 Comparison of clinical data between between DOR group andnormal group[,n(%)]

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2.4 不孕症女性患者DOR的影响因素 以是否发生DOR为因变量(否=0、是=1)，单因素分析中有统计学意义指标作为自变量纳入Logistic回归方程分析，结果显示，BMI≥23.36 kg/m2、有子宫内膜异位症史、睡眠质量差、妇科手术史、家庭关系差、泌尿生殖系统感染史、CD3+≥70.88%是DOR的危险因素(P<0.05)，较高文化程度、月经初潮年龄>13岁、CD4+≥34.64%、CD4+/CD8+≥1.13是DOR的保护因素(P<0.05)，见表4。

表4 不孕症女性患者DOR影响因素的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis of factors influencing DOR in female patients with infertility

2.5 构建不孕症女性的DOR 预测模型及验证 Logistic 预测模型构建方程公式为：Logit(P)=-2.637+2.226×BMI+2.631×子宫内膜异位症史－0.913×文化程度+2.593×睡眠质量+2.995×妇科手术史+3.019×家庭关系-0.267×月经初潮年龄+3.166×泌尿生殖系统感染史+2.863×CD3+-0.663×CD4+-0.747×CD4+/CD8+。ROC分析显示该预测模型AUC 为0.893(95%CI：0.864~0.964)，敏感度、特异度分别为86.02%、82.50%。将验证人群资料纳入该预测模型公式中计算，ROC分析显示AUC为0.911(95%CI：0.875~0.971)，敏感度、特异度分别为87.10%、85.00%。

3 讨论

卵巢卵泡数目减少、卵母细胞质量下降，可引起机体内分泌紊乱，致使DOR发生，而卵巢储备功能减弱可降低雌激素分泌水平，进一步负反馈刺激LH、FSH 释放[8]。本研究结果显示，DOR 组LH、FSH 水平高于正常组，P、T、E2、PRL、INHA、AMH 水平低于正常组，提示性激素水平紊乱可诱发卵巢功能不全，进而增加不孕发生风险。

本研究Logistic 回归分析显示BMI、有子宫内膜异位症史、睡眠质量差、妇科手术史、家庭关系差、泌尿生殖系统感染史、CD3+、文化程度、月经初潮年龄、CD4+、CD4+/CD8+是DOR 的影响因素，提示临床医师在诊疗工作中应密切关注上述影响因素，以防DOR发生。文化程度较低者生活、心理压力较大，易出现负面情绪，造成下丘脑-垂体-卵巢轴紊乱，影响卵巢功能[9]。临床医师针对此类患者需及时疏导其心理压力，避免出现负面情绪。妇科手术中卵巢血供被破坏，术后盆腔组织黏连等并发症产生，可影响卵巢储备功能[10]。本研究发现既往接受妇科手术女性DOR 发生风险较高。子宫内膜异位症病灶可降低排卵率，内膜异位自身可引发非感染性炎症，造成盆底组织黏连，改善盆底微环境，降低AMH分泌能力[11]。本研究发现子宫内膜异位症史是DOR发生的危险因素，这主要是因为该因素可增强卵巢对外界刺激反应性，进而影响卵巢储备功能。临床医师应及时采取相应干预措施，以降低DOR发生风险。BMI异常、睡眠质量差可影响性激素水平，引起卵巢功能紊乱，增加DOR发生风险[12-13]。本研究发现睡眠质量差、BMI≥23.36 kg/m2是DOR 发生的危险因素，这可能是因为睡眠质量差可引起负面情绪，诱发内分泌紊乱，加之肥胖因素，可能引起胰岛素抵抗，抑制卵泡生长，导致暂时性不孕。因而患者应调整作息，合理饮食，增加运动次数，以此改善睡眠质量、体质量，有利于促进疾病恢复。

本研究结果显示家庭关系差是DOR 发生的危险因素。家庭氛围良好可减少不良情绪生成，有助于改善性激素紊乱状态[14]。临床医师应注重家庭整体系统干预，指导、鼓励家庭成员间沟通，有助于更好实现家庭各项功能。本研究显示泌尿生殖系统感染史是DOR 发生的危险因素，这与许晓东等[15]研究报道相似。泌尿生殖系统感染可能诱发输卵管炎、盆腔炎，增加不孕症女性DOR 发生风险。本研究中月经初潮年龄>13岁是DOR的保护因素，与Mohana等[16]研究报道相似。这可能是因为月经初潮时间较晚女性对卫生或性生活知识的认知较为全面，可减少生殖道感染发生，进而降低不孕风险。DOR与机体免疫功能异常有关，T 淋巴细胞亚群可参与卵泡发育、闭锁过程，进而影响卵巢储备功能[17]。本研究结果显示，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平异常是DOR 发生的影响因素。临床医师应密切监测T 淋巴细胞亚群水平，制定合理干预方案，及时纠正T 淋巴细胞亚群紊乱状态。本研究根据影响因素建立Logistic 预测模型，结果发现该模型预测DOR的AUC为0.893，同时验证人群进行模型验证时，其预测DOR 的AUC 为0.911，表明该模型对不孕症女性DOR具有较高预测效能，可为临床识别高危人群、制定个性化预防管理措施提供可靠依据。

综上所述，BMI≥23.36 kg/m2、有子宫内膜异位症史、睡眠质量差、妇科手术史、家庭关系差、泌尿生殖系统感染史、较低文化程度、月经初潮年龄<13 岁、CD4+<34.64%、CD4+/CD8+<1.13、CD3+≥70.88%是DOR 的危险因素，临床应针对上述危险因素及时干预，有助于早期防治DOR。