血清CA50、AFP与肝癌患者临床病理特征的相关性

周俊博，张松

（邓州市人民医院 检验科，河南 邓州 474150）

肝癌发病早期无明显症状，部分患者会呈现腹泻、腹胀等症状，且随着疾病快速进展，患者会出现肝区疼痛、发热、黄疸、腹水等典型症状，此时多为肝癌中晚期，失去最佳手术时期，具有较高的病死率，预后较差［1］。有研究指出，临床分期、分化程度是影响肝癌患者治疗效果及预后的重要因素［2］。因此，积极探寻相关指标在肝癌发生、发展中的作用，并分析其与肝癌患者不同临床病理特征的关系至关重要。甲胎蛋白（alpha fetoprotein,AFP）为糖蛋白，具有双向调节生长因子、免疫抑制等作用，在原发性肝癌患者体内呈现高表达，是临床诊断原发性肝癌的重要标志物［3］。糖类抗原50（carbohydrate antigen 50,CA50）在正常组织中几乎不存在，当机体细胞发生癌变时，糖基化酶被激活，促使细胞糖基结构变化形成CA50，在肝癌、胰腺癌、结直肠癌等多种肿瘤疾病中呈高表达［4］。结合上述内容，推测CA50、AFP 参与了肝癌的发生、发展，可能与肝癌患者的临床病理特征存在一定关系。基于此，本研究对肝癌患者的血清CA50、AFP 水平进行检测，旨在探究血清CA50、AFP 水平与肝癌患者的临床病理特征的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2019 年8 月至2021 年5 月邓州市人民医院收治的96 例肝癌患者临床资料，其中男74 例，女22 例；年龄40～73 岁，平均（56.25±5.31）岁；肿瘤直径2～10 cm，平均（5.65±0.57）cm；肿瘤数量 1～5 个，平均（3.21±0.34）个；病理形态：结节型35 例，巨块型51 例，弥漫型10 例。纳入标准：①肝癌诊断符合《原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）》［5］中相关标准，且经病理学检查确诊；②肝细胞肝癌；③入院前均未采取相关治疗；④预计生存期＞6 个月；⑤病历资料完整。排除标准：①合并胃癌、肠癌、胰腺癌等其他恶性肿瘤；②合并血液系统疾病；③合并凝血功能障碍；④有肝部分切除手术史；⑤有肝移植手术史。

1.2 方法

1.2.1 临床病理特征判定 查阅肝癌患者的病历资料，收集并记录患者的影像学检查、病理检查资料，参照《原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）》［5］对患者的临床病理特征进行分析，包括病理形态（结节型、巨块型、弥漫型）、中国肝癌的分期方案（China liver cancer staging,CNLC 分期）（Ⅰ-Ⅳ期）、分化程度（高分化、中分化、低分化）。

1.2.2 血清CA50、AFP 水平检测方法 抽取患者入院时的空腹肘静脉血10 mL，离心机（湖南凯达医疗设备股份有限公司，TD5B 型）以3 500 r/min（离心半径10 cm）离心10 min，分离获取血清待检，采用化学发光法检测血清CA50、AFP 水平，试剂盒购自美国Siemens 公司、郑州安图生物科技有限公司。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0 软件处理数据。计数资料以百分率（%）表示；全部计量资料均经Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较用LSD-t检验；采用Kendall 的tau-b 相关性分析血清CA50、AFP 水平与肝癌患者不同临床病理特征的相关性；采用有序Logistic 回归分析血清CA50、AFP 水平与肝癌患者不同临床病理特征的关系。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同临床病理特征肝癌患者的血清CA50、AFP 水平比较

Ⅳ期患者血清CA50、AFP 水平高于Ⅲ期、Ⅱ期、Ⅰ期，Ⅲ期患者血清CA50、AFP 水平高于Ⅱ期、Ⅰ期，且Ⅱ期血清CA50、AFP 水平高于Ⅰ期，差异有统计学意义（P＜0.05）；低分化患者血清AFP 水平高于中分化、高分化患者，中分化患者血清AFP 水平高于高分化患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；组间其他基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 不同临床病理特征肝癌患者的血清CA50 水平比较（）

表1 不同临床病理特征肝癌患者的血清CA50 水平比较（）

注：1）与Ⅰ期比较，P＜0.05；2）与Ⅱ期比较，P＜0.05；3）与Ⅲ期比较，P＜0.05；4）与高分化比较，P＜0.05；5）与中分化比较，P＜0.05。

2.2 血清CA50、AFP 水平与肝癌患者不同临床病理特征的相关性分析

经Kendall 的tau-b 相关性分析结果显示，血清CA50、AFP 水平与肝癌患者CNLC 分期呈正相关（r＞0，P＜0.05）；血清AFP 水平与肝癌患者的分化程度呈正相关（r＞0,P＜0.05）。见表2。

表2 血清CA50、AFP 水平与肝癌患者不同临床病理特征的相关性

2.3 血清CA50、AFP 水平与肝癌患者不同临床病理特征的有序Logistic 回归分析

将肝癌患者的CNLC 分期作为因变量（1=Ⅰ期，2=Ⅱ期，3=Ⅲ期，4=Ⅳ期），将血清CA50、AFP 水平作为协变量，经有序Logistic 回归分析结果显示，血清CA50、AFP 水平升高是肝癌患者的CNLC 分期增加的影响因子（P＜0.05），见表3。将肝癌患者的分化程度作为因变量（1=高分化，2=中分化，3=低分化），将血清AFP 水平作为协变量，经有序Logistic 回归分析结果显示，血清AFP水平升高是肝癌患者分化程度降低的影响因子（P＜0.05），见表4。

表3 血清CA50、AFP 水平与肝癌患者CNLC 分期关系的有序Logistic 回归分析

表4 血清AFP 水平与肝癌患者分化程度关系的有序Logistic 回归分析

3 讨论

目前，肝癌的发病机制尚未明确，多认为与病毒性肝炎、长期饮酒、食用霉变食物、遗传等因素有关。肝癌具有侵袭性强、进展速度快、恶性程度高等特征，早期进行手术治疗后患者的预后较好，但多数患者就诊时已处于肝癌中晚期，经放化疗治疗后仍存在较高的复发及病死风险，预后较差［6］。且有研究证实，肝癌患者的临床病理特征与预后密切相关［7］。因此，寻求与肝癌患者临床病理特征有关的指标对于拟定合理的治疗方案、改善患者预后具有重要意义。

AFP 被公认为原发性肝癌的肿瘤标志物，且已广泛用于原发性肝癌的诊断与疗效评估中［8］。AFP 为胚胎内胚层衍生相关组织细胞的同源蛋白产物，随着胎儿出生，肝细胞产生AFP 能力受限，AFP 水平降低，但当肝细胞发生癌变时，原癌基因会被激活，肝细胞将恢复AFP 合成能力，导致其水平异常升高［9］。朱艳等［10］研究结果显示，肿瘤分期为Ⅲ～Ⅳ期、低分化程度的原发性肝癌患者的AFP 水平明显高于肿瘤分期为Ⅰ～Ⅱ期、中高分化的患者。由此，推测血清AFP 水平可能与肝癌患者的临床分期、分化程度存在一定关系。

本研究经Kendall 的tau-b 相关性及有序Logistic 回归分析结果显示，血清AFP 水平升高与肝癌患者的CNLC 分期增加、分化程度降低有关，证实上述推测。分析原因在于，AFP 主要由癌前病变细胞及肝癌细胞产生，当肝癌发生时，血清AFP 水平会异常升高，促使肝癌细胞合成表皮生长因子受体2（epidermal growth factor receptor 2,EGFR2）蛋白［11］。而EGFR2 可结合表皮生长因子（epidermal growth factor,EGF）配体激活EGFR 通路，使信号转导和转录活化因子蛋白磷酸化、二聚化，从而诱导肿瘤血管生成，使肝癌细胞经血管发生转移，增加肝癌患者的临床分期［12］。血清AFP 升高也会抑制肝癌细胞表面胶原蛋白的表达，使细胞发生上皮细胞-间充质转化，增强肝细胞的转移能力，加重患者的病情。因此，血清AFP 水平升高与肝癌患者的CNLC 分期增加呈正相关。此外，低分化肝癌细胞的组织学较接近胚胎肝细胞，受AFP 基因调控分泌AFP 的能力较强，机体内的AFP 水平较高；而高分化的肝癌细胞比较接近正常肝细胞，分泌AFP 的能力较弱，故高分化肝癌患者的AFP 水平低于低分化肝癌患者［13-14］。因此，肝癌患者的分化程度与血清AFP 水平密切相关，即血清AFP 水平越高，分化程度越低。临床可通过检测血清AFP 水平判断肝癌患者的分期、分化程度，具有较高的应用价值，但部分肝癌患者的血清AFP 水平检测也会呈现阴性，导致误诊、漏诊，此时需结合其他肿瘤标志物检测结果及影像学检查结果共同诊断肝癌。

CA50 为非特异性广谱肿瘤标志物，在消化道肿瘤、肺癌、肝癌等疾病中均有异常表达［15］。CA50 主要由唾液蛋白和唾液酸糖脂组成，癌变的细胞会激活糖基化酶，使糖基结构变成CA50，导致血清CA50 水平升高［16］。有研究指出，CA50 在原发性肝癌患者血清中呈高表达，检测CA50 对肝癌的诊断有重要价值［17］。由此，推测CA50 可能与肝癌患者的临床病理特征有关。本研究结果显示，血清CA50 水平与肝癌患者的CNLC 分期呈正相关。分析原因在于，肝癌患者的细胞恶变时，相应基因会发生阻抑作用，导致糖基转化酶失活或部分胚胎期的转化酶被激活，造成细胞表面糖化，促使CA50 水平升高。因此，CA50 水平越高，说明肝癌患者的细胞恶变程度越严重，临床分期越高。胡伟［18］研究结果显示，Ⅲ～Ⅳ期肝癌患者的血清CA50 水平高于Ⅰ～Ⅱ期，说明肝癌患者的血清CA50 与临床分期呈正相关。这与本研究结果一致，提示临床可通过检测血清CA50 水平辅助判断肝癌患者的临床分期，为该疾病的诊疗提供重要依据，以期改善患者预后。

综上所述，血清CA50、AFP 水平升高与肝癌患者的临床分期增加有关，且血清AFP 水平升高与肝癌患者的分化程度降低也有一定的关系。临床可通过检测血清CA50、AFP 水平判断肝癌患者的临床分期，以便为肝癌患者的临床诊疗提供可靠依据，从而改善患者的预后。但本研究也存在局限性，未探寻更多肿瘤标志物与肝癌患者的临床病理特征关系，也未探究血清CA50、AFP 水平与肝癌患者治疗效果及远期预后的关系，未来有待增加相关资金投入，进行深入探究。