红细胞体积分布宽度/血小板比值变化对乙肝肝硬化失代偿期患者进展为肝癌的影响

郑晶冰，孙倩，赵小燕

（河南省驻马店市中心医院 检验科，河南 驻马店 463000 ）

乙肝肝硬化（hepatitis B cirrhosis,HBC）是肝细胞癌的重要致病因素，长期炎症状态引起肝脏损伤，会进一步引起基因突变而导致肝癌的发生［1］。据2020 年中国癌症数据统计，肝癌发病率居恶性肿瘤第5 位，而病死率居第2 位［2］。甲胎蛋白（alpha fetoprotein,AFP）是目前肝癌早期诊断的主要指标，AFP 持续升高结合影像学检查，能早期筛查原发性肝癌［3］。然而AFP 对肝癌的灵敏度较低，本身会受活动性肝病的影响，不能有效预测HBC 失代偿期患者肝癌进展风险。因此寻找其他客观指标，早期识别HBC 失代偿期进展为肝癌的高风险人群，对延长患者生存时间、提高生存率具有重要意义。红细胞体积分布宽度（red blood cell distribution width,RDW）反映了红细胞形态大小差异，而肝脏参与了红细胞生成过程，RDW 水平与肝炎、肝硬化等慢性肝病进展有关［4］。血小板计数（platelet count,PLT）是反映凝血功能的重要指标，机体凝血功能与肝脏合成凝血酶原能力有关，有研究表明，肝癌患者常伴有PLT 减少［5］。本研究通过分析RDW/PLT 比值变化及其对HBC 失代偿期患者进展为肝癌的影响，旨在早期预测HBC 进展风险，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性纳入2018 年11 月至2020 年5 月驻马店市中心医院收治的48 例HBC 失代偿期进展为肝癌的患者作为进展组，另以1∶2 比例纳入同期96 例HBC 失代偿期未进展为肝癌的患者作为未进展组。

纳入标准：①慢性乙型肝炎符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015 更新版）》［6］中相关诊断：HBsAg 为阳性，且超过6 个月；②HBC 符合《内科学（第9 版）》［7］中诊断标准：乙型肝炎引起的肝硬化，影像学检查存在肝硬化征象，经肝活检明确存在假小叶形成；③处于HBC 失代偿期，Child-Pugh 分级为B 级或C 级，即出现肝功能减退，或腹水、肝性脑病、脓毒症等门静脉高压并发症；④原发性肝癌符合《原发性肝癌诊疗规范（2017 年版）》［8］中诊断标准：AFP 逐渐升高不降，或＞200 ng/mL 持续2 个月，经影像学检查提示肝脏占位性病变，肝穿刺活检确诊为肝癌。⑤临床资料、实验室检测指标结果完善。排除标准：①合并丙型、丁型等其他类型病毒性肝炎；②自身免疫性、有毒物质等其他因素引起的肝硬化；③合并结核、艾滋病、非典型性肺炎等其他传染性疾病；④存在肺癌、胃癌等其他原发性或继发性恶性肿瘤；⑤既往有腹部相关手术或既往接受过肝动脉介入术等治疗；⑥有大量饮酒史、药物依赖史；⑦体重指数≥28 kg/m2；⑧合并严重心血管疾病；⑨合并凝血功能障碍、贫血或其他血液系统疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 所有患者均至少完成抗病毒治疗1 年，具体治疗方案：口服恩替卡韦（石药集团欧意药业，生产批号：20180824，规格：0.5 mg）0.5 mg，1 次/d；或服用替诺福韦（齐鲁制药，生产批号：20181015，规格300 mg）300 mg，1 次/d。

1.2.2 一般资料收集 查阅患者病历资料，记录患者年龄、性别（男性、女性）、吸烟史（每天吸烟1 支以上，且持续1 年以上）、肝癌家族史（直系亲属三代内患有肝癌）、肝功能Child-Pugh 分级（B 级：一般状况、腹水、血清胆红素、血清白蛋白、血清胆红素及凝血酶原时间，5 项评分为7～9 分；C 级：评分≥10 分）、并发症（肝性脑病符合《肝硬化肝性脑病诊疗指南》［9］中相关诊断，腹水：腹部超声提示腹腔积液≥200 mL）、抗病毒药物。

1.2.3 实验室指标检测方法 记录患者相关实验室检测指标，具体检测方法：①于治疗前清晨7 时，使用生化管采集患者空腹静脉血5 mL，使用全自动生化分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子，型号 BS-600）测定谷丙转氨酶（alanine aminotransferase,ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase,AST）、总胆红素（total bilirubin,TBiL）、白蛋白（albumin,Alb）；采用化学发光免疫法测定AFP。②于治疗前、治疗3 个月、6 个月、9 个月、12 个月使用乙二胺四乙酸抗凝管采集患者空腹静脉血5 mL，使用全自动血细胞分析仪（迪瑞医疗科技，型号：BCC-3600）测定RDW、PLT 水平。

1.3 统计学方法

用SPSS 25.0 统计学软件处理数据。用Shapiro-Wilk 正态分布检验计量资料正态性，符合正态分布计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较行独立样本t检验，多时点比较用重复测量单因素方差分析；偏态分布计量资料组间比较用Mann-WhitneyU检验；计数资料以百分率（%）表示，用χ2检验；用Kaplan-Meier 曲线分析HBC失代偿期患者肝癌进展情况；用Logistic 回归分析检验RDW/PLT 比值变化水平对HBC 失代偿期患者进展为肝癌的影响；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线，计算曲线下面积（area under curve,AUC），分析RDW/PLT 比值水平变化对HBC 失代偿期患者进展为肝癌的预测价值，AUC＜0.5 无价值，0.5≤AUC＜0.7 价值较低，0.7≤AUC＜0.9 价值中等，≥0.9 价值高；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料、实验室指标

进展组患者Child-Pugh 分级高于未进展组，治疗前AFP 水平高于未进展组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 进展与未进展组一般资料、实验室指标比较

2.2 治疗期间RDW/PLT 水平

治疗3 个月、6 个月、9 个月、12 个月，两组患者RDW、RDW/PLT 比值较治疗前降低，PLT 较治疗前升高，组间、时点、组间时点交互比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2，图1～图3。

图1 两组患者治疗期间RDW 水平

图2 两组患者治疗期间PLT 水平

图3 两组患者治疗期间RDW/PLT 比值

表2 抗病毒治疗期间RDW/PLT 水平（）

表2 抗病毒治疗期间RDW/PLT 水平（）

2.3 治疗前RDW、PLT 及RDW/PLT 比值对HBC 失代偿期患者进展为肝癌的影响

将HBC 失代偿期患者肝癌进展情况作为因变量（1=进展，0=未进展），将治疗前RDW、PLT及RDW/PLT 比值作为自变量（连续变量），经Logistic 回归分析结果显示，高水平RDW、RDW/PLT 比值是HBC 失代偿期患者进展为肝癌的危险因素（＞1,P＜0.05），高水平PLT 是其保护因素（＜1,P＜0.05）。见表3。

表3 RDW/PLT 比值变化对HBC 失代偿期患者进展为肝癌的影响

2.4 治疗前RDW、PLT 及RDW/PLT 比值对HBC 失代偿期患者进展为肝癌的预测价值

将治疗前RDW、PLT 及RDW/PLT 比值作为检验变量，将肝癌进展情况作为状态变量（1=进展，0=未进展），绘制ROC 曲线（见图4），结果显示，治疗前RDW、PLT、RDW/PLT 比值预测HBC 失代偿期患者进展为肝癌的AUC＞0.70，具有一定预测价值。见表4。

图4 治疗前RDW、PLT 及RDW/PLT 比值预测HBC失代偿期患者进展为肝癌的ROC 曲线

3 讨论

肝癌是HBC 失代偿期晚期并发症之一，具有较强异质性，恶性程度高，虽然目前射频消融、肝移植等方案已广泛用于肝癌的治疗中，也取得了一定的成效［10-11］。但早期发病隐匿，无典型症状，多数患者确诊时已进展至晚期，尤其是乙肝病毒阳性的肝癌患者一般预后更差［12］。因此寻找能早期预测HBC 失代偿期患者肝癌发生风险的指标，与传统分子标志物形成互补，具有重要的现实意义。

本研究结果显示，进展组患者治疗后各时点RDW 水平高于未进展组，说明RDW 水平变化与HBC 失代偿期患者肝癌发生风险有关。红细胞主要作用是将肺组织中携氧血红蛋白传输至全身各组织、器官中，是血红蛋白保护屏障，在血液缓冲系统中发挥重要作用。正常情况下红细胞为凹槽圆盘状，在穿透毛细血管时会因挤压变形，其变形能力可以保护自身不会破裂［13］。肝脏虽然不是主要造血器官，但参与红细胞生成，且RDW 可作为肝硬化患者住院时间与生存率的预测指标［14］。HBC 失代偿期患者通常伴有门静脉高压，胃肠道黏膜水肿、充血，会影响机体对叶酸、铁等元素的吸收能力，进而出现血红蛋白体积异常，导致RDW 水平升高［15］。此外，HBC 失代偿期患者多合并脾脏体积增大、脾功能亢进，会抑制骨髓中幼稚红细胞增生、分化，导致红细胞体积改变、发育异常，未成熟红细胞会导致RDW 水平升高［16］。因此RDW 能客观反映HBC 失代偿期患者治疗期间肝脏功能，治疗期间RDW 水平降低越明显，说明患者肝脏功能有所改善，疾病得到有效控制，肝癌发病风险较低。

本研究结果显示，进展组患者治疗后各时点PLT 水平低于未进展组，说明PLT 水平变化与HBC 失代偿期患者肝癌发生风险有关。血小板是骨髓中巨核细胞裂解而成，具有促进血管内皮细胞生长、促进凝血、修复组织损伤等多种功能，是维持机体生理功能重要细胞成分。肝脏是合成血小板生成素是重要器官，正常情况下，肝脏会持续分泌血小板生成素，调节血小板合成，维持机体正常生理功能［17］。HBC 失代偿期患者由于肝功能损伤会导致血小板生成素减少，PLT 降低，加上脾功能亢进，会影响血小板抗体介导的反应，导致脾脏内血小板受单核巨噬细胞系统破坏而减少［18］。另外，乙肝病毒也会抑制骨髓细胞中巨核细胞系统作用，影响血小板生成，并且能通过影响机体免疫状态，通过血小板抗体介导免疫反应，导致血小板损伤，导致PLT 水平降低［19］。国外一项研究发现，病毒性肝炎患者PLT 水平显著降低，且预测肝硬化的敏感度、特异度较高［20］。本研究结果与其一致。因此随着抗病毒治疗疗程增加，机体内乙肝病毒复制得到控制，肝脏功能有所改善，PLT 水平升高幅度越大，说明治疗效果越好，HBC 进展为肝癌风险越低。

RDW/PLT 比值能从2 个方面评价治疗期间患者肝脏功能与疾病进展情况。本研究结果显示，治疗前高水平RDW/PLT 比值是HBC 失代偿期患者进展为肝癌的危险因素，且治疗前RDW/PLT 比值预测HBC 失代偿期患者进展为肝癌的AUC＞0.70，具有一定预测价值，尤其当RDW/PLT比值＞19.667%时，HBC 失代偿期进展为肝癌风险显著升高。本研究未比较HBC 失代偿期患者与健康人群、代偿期HBC 患者RDW/PLT 水平，由于HBC 病程中可能会出现肾功能损害、糖代谢异常等，不能完全排除以上因素对RDW/PLT 比值的影响，受限于样本量较小，仍需大样本量研究验证。

综上所述，RDW/PLT 比值在HBC 失代偿期患者治疗过程中逐渐降低，治疗前RDW/PLT 比值可能会影响疾病进展程度，并可作为预测肝癌的有效指标。