PD-1 抑制剂在晚期食管鳞癌治疗中的研究进展

史雅瑄，刘彩霞

（1.内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特 010059；2.内蒙古医科大学附属医院肿瘤内科，内蒙古 呼和浩特 010050）

食管癌（esophage cancer，EC）是一种常见的、侵袭性强、预后差的恶性肿瘤。目前，我国食管癌在恶性肿瘤中的发病率位于第5 位，病死率位于第4 位，其中高达90%的食管癌病理类型为鳞状细胞癌[1]。随着肿瘤免疫学的研究逐步深入，免疫治疗的疗效和安全性已被明确，已广泛应用到多个癌种的治疗中。目前，免疫治疗对晚期EC 的疗效及安全性成为了研究热点，而程序性死亡受体-1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制剂是免疫治疗的重要部分。本文对几种重要PD-1 抑制剂治疗晚期食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）的临床研究进展进行综述。

1 PD-1抑制剂在晚期ESCC的一线治疗

1.1 NCT03222440研究[2]

2017 年，天津医科大学肿瘤医院开展卡瑞利珠单抗联合放疗一线治疗局部晚期ESCC的1b期临床研究。研究予纳入的20 例患者卡瑞利珠单抗联合放疗治疗。治疗后2 例（11.1%，2/18）达到完全缓解（complete remission，CR），13 例（72.2%，13/18）达到部分缓解（partial remission，PR），3 例（16.7%，3/18）达到疾病稳定（stable disease，SD）。研究结果提示卡瑞利珠单抗联合放疗治疗局部晚期ESCC 表现出有希望的治疗效果，并且毒性可耐受。

1.2 NCT03469557研究[3]

2017年，解放军总医院第五医学中心开展了一项2期临床研究，研究纳入了15例ESCC患者并予替雷利珠单抗联合5-FU+顺铂治疗。经过治疗和随访，ESCC患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）为46.7%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为80%，缓解持续时间（duration of response，DOR）为12.8个月，无进展生存期（progression-free survival，PFS）为10.4 个月，7 位患者达到PR、5 位患者达到SD。共14 例患者出现了治疗相关不良事件（treatment emergent adverse events，TRAE）。本研究表明，替雷利珠单抗联合化疗在晚期ESCC的一线治疗中具有可控的安全性和抗肿瘤活性。

1.3 KEYNOTE-590（NCT03189719）研究[4,5]

2021 年，ESMO 发布的一项多中心的3 期临床研究将纳入的749 例晚期EC 患者随机分入实验组（帕博利珠单抗+5-FU+顺铂，373例，占49.8%）和对照组（安慰剂+5-FU+顺铂，376例，占50.2%）。经过治疗和随访，实验组表现优于对照组[总生存期（overall survival,OS）：12.4 个月VS 9.8 个月；PFS：6.3个月VS 5.8 个月]，其中，实验组的PD-L1 阳性较对照组也有疗效提升（OS:13.5 个月VS 9.4 个月；PFS：7.5个月VS 5.5个月），ESCC亚组也有获益（OS:12.6个月VS 9.8个月；PFS：6.3个月VS 5.8个月）。在安全性方面，实验组共266 例（71.3%，266/373）患者发生3级及以上TRAE，而安慰剂加化疗组只有250 例（66.5%，250/376）发生。所以，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗对晚期EC 患者疗效更优，并且安全可控；尤其是对PD-L1阳性和ESCC 患者，获益更为明显。

1.4 NCT03603756研究[6]

为了探讨免疫联合抗血管生成+化疗对晚期ESCC 的疗效和安全性，中国医学科学院北京肿瘤医院展开了一项2期临床研究，纳入了晚期ESCC患者30例，予其卡瑞利珠单抗、脂质体紫杉醇+奈达铂联合阿帕替尼一线治疗并以卡瑞利珠单抗+阿帕替尼维持治疗，得到ORR 为80.0%，DOR 为9.77 个月，DCR达到96.7%，PFS为6.85个月，OS为19.43个月，最常见的3级以上TRAE 是白细胞减少症（83.3%）、中性粒细胞减少症（60.0%）。研究提示免疫治疗联合化疗、靶向在晚期ESCC 患者一线治疗中显示出抗肿瘤活性的可行和可控的安全性。

1.5 ESCORT-1st（NCT03691090）研究[7]

中山大学癌症中心在2018 年开展了一项明确免疫联合化疗疗效的多中心3期临床研究。研究将入组的596例晚期ESCC患者随机分为实验组（卡瑞利珠单抗联合紫杉醇+顺铂治疗，298 例）和安慰剂组（安慰剂+紫杉醇+顺铂治疗，297例，1例因符合排除标准未接受治疗），经过10.8 个月的随访，卡瑞利珠单抗联合化疗显著提高了OS 和PFS（15.3 个月vs12.0 个月；6.9 个月vs5.6 个月）。卡瑞利珠单抗化疗组的189 例患者（63.4%，189/298）和安慰剂化疗组的201 例患者（67.7%，201/297）发生3 级及以上TRAE。基于这项研究结果，卡瑞利珠单抗联合化疗已经成为我国晚期ESCC患者的一线标准治疗。

1.6 ORIENT-15（NCT03748134）研究[8]

ORIENT-15 是首个由中国研究者领导的、针对全球ESCC 的免疫治疗联合化疗的3 期研究。研究纳入了659例患者，其中有327例患者接受信迪利单抗联合化疗（顺铂+紫杉醇或顺铂+5-FU），332 例患者接受单纯化疗方案（安慰剂联合顺铂+紫杉醇或顺铂+5-FU）。截至2021 年4 月9 日的中期结果显示，对于所有人群，信迪利单抗联合化疗的OS、PFS优于单纯化疗（16.7 个月VS 12.5 个月；7.2 个月VS 5.7 个月），PD-L1 阳性的患者疗效改善更明显（17.2 个月VS 13.6 个月；8.3 个月VS 6.4 个月）。但在信迪利单抗化疗组的3 级及以上TREA 发生率高于单纯化疗组，分别为59.9%（196/327）和54.5%（181/332）。

1.7 JUPITER-06（NCT03829969）研究[9～11]

2022 年，中山大学肿瘤中心徐瑞华教授团队报道了一项多中心3 期临床研究。研究将纳入的514例局晚期ESCC 患者随机分配到特瑞普利单抗化疗（TP方案）组（257例）和单纯化疗（安慰剂+TP方案）组（257例）。经过治疗和7.1个月的随访，安慰剂组的PFS 从5.5 个月改善到特瑞普利单抗组的5.7 个月，1 年PFS 率从6.1%提高到27.8%，OS 从11 个月增加到17 个月，1 年OS 率从43.7%改善到66.0%。安全性方面，3级及以上TRAE在特瑞普利单抗组的188 例（73.2%，188/257）患者和安慰剂组180 例（70.0%，180/257）患者中发生，致命性TRAE 分别在两组的1 例（0.4%，1/257）和3 例（1.2%，3/257）患者中发生。另外，亚组分析提示，PFS 和OS 的提高和PD-L1表达无关。

1.8 正在进行的研究[12]

一项为评估免疫治疗联合根治性放化疗的3期临床研究KEYNOTE-975（NCT04210115）于2020 年展开。予实验组帕博利珠单抗+FP/FOLFOX+放射治疗，予对照组安慰剂+FP/FOLFOX+放射治疗。这项研究将评估帕博利珠单抗联合根治性放化疗作为局部晚期仅有锁骨上淋巴结转移的EC（包括ESCC、食管腺癌、胃食管连接部癌）的一线治疗的疗效和安全性，我们共同期待研究结果的发布。

2 PD-1抑制剂在晚期ESCC的二线治疗

2.1 Attracition-3（ONO-4538；NCT02569242）研究[13]

2015 年，一项PD-1 抑制剂二线治疗晚期ESCC的多中心3 期临床研究将419 例患者随机分配给纳武利尤单抗治疗组（210 例）和单药化疗组（209 例，使用紫杉醇或多西他赛），经过治疗和随访，纳武利尤单抗组较化疗组的OS 显著提高（10.9 个月VS 8.4个月），6 个月和12 个月的PFS 率也有改善（24%VS 17%；12%VS 7%）；疗效方面，DOR 也有延长（6.9 个月VS 3.9 个月）。在安全性方面，纳武利尤单抗组发生3 级及以上TRAE 有38 例（18%），明显少于化疗组（131 例，63%），其中最常见为贫血（4 例，2%）；共有5 例发生治疗相关性死亡，纳武利尤单抗组的为间质性肺病和肺炎各1例。此外，经分析发现，无论患者的肿瘤PD-L1 表达水平如何，纳武利尤单抗都能带来生存获益，但PD-L1阳性获益更明显。

2.2 KEYNOTE-181（NCT02564263）研究[14]

2015 年，分析帕博利珠单抗用于晚期EC 和胃食管结合部腺癌的疗效及安全性的一项3期临床研究取得成果。研究共纳入了628 例患者，随机分配给帕博利珠单抗组（314 例）和单药化疗组（314 例，用紫杉醇、多西紫杉醇或伊立替康）。其中，共222例（35.4%，222/628）患者，PD-L1 阳性[帕博利珠单抗组107例（34.1%，107/314），化疗组115例（36.6%，115/314）]。经过治疗后，所有患者中，帕博利珠单抗组较单药化疗组获得了OS 的延长（7.1 个月VS 6.9个月）。而PD-L1阳性的患者获益更加显著，OS明显延长（9.3 个月VS 6.7 个月），12 个月OS 率也对比明显（43%VS 20%），12 个月的PFS 率也有改善（20.8%VS 6.7%）。另外，在401 例ESCC 中，我们在帕博利珠单抗较单药化疗的对比中也能看到中位OS、ORR 的获益（8.2 个月VS 7.1 个月；16.7%VS 7.4%）。但对于所有患者，PD-L1阳性，ESCC患者的中位PFS 未见明显改善（2.1 个月VS 3.4 个月；2.6 个月VS 3.0 个月；2.2 个月VS 3.1 个月）。治疗中，18.2% 的帕博利珠单抗组患者发生3 级及以上TRAE，而化疗组的为40.9%。另外可以看出，在PD-L1 阴性患者中，与化疗相比，帕博利珠单抗未见明显疗效。经过分析可以得出：对于ESCC 患者，帕博利珠单抗较化疗能带来更好的获益；同时，帕博利珠单抗为晚期食管癌PD-L1 阳性的患者延长了OS，12 个月生存率增加了2 倍以上，TRAE 较少，有生存获益。所以，PD-L1 阳性的ESCC 患者的生存效益最高。这些数据与KEYNOTE-180的数据一致，佐证了帕博利珠单抗在PD-L1 阳性的患者中的应用。

后来，KEYNOTE-181中国延伸研究（NCT03933449）发布。该研究入组了123 例晚期EC 患者[PD-L1 阳性54 例，占43.9%（54/123）；ESCC 患者119 例，占96.7%（119/123）]，经过帕博利珠单抗单药治疗对比单药化疗（紫杉醇、多西他赛、伊利替康）的疗效，可以发现相较化疗组，帕博利珠单抗治疗的OS、PD-L1阳性OS、ESCC患者的OS均有明显改善（8.4个月VS 5.6个月；12.0个月VS 5.3个月；8.4个月VS 5.6个月），并且PD-L1阳性患者、ESCC 患者的ORR 对比也很显著（16.1%VS 3.3%；24.0%VS 6.9%；16.7%VS 3.4%）。这项研究进一步证实了帕博利珠单抗对PD-L1 阳性的ESCC患者的价值。

2.3 ESCORT（NCT03099382）研究[15]

2020 年发布的多中心3 期临床研究将纳入的457 例ESCC 患者随机分配到卡瑞利珠单抗组（228例）和单药化疗组（220例，用多西他赛或伊利替康；其中8 名未接受治疗、1 名未按计划接受治疗），经过治疗和卡瑞利珠单抗组8.3 个月及化疗组6.2 个月的随访，卡瑞利珠单抗组的OS 和化疗组对比显著（8.3个月VS 6.2个月）。治疗中，3级及以上TRAE的发生率卡瑞利珠单抗组（19.3%，44/228）明显低于化疗组（39.5%，87/220）。通过亚组分析，可以得到无论PD-L1 阳性与否，卡瑞利珠单抗都给患者带来获益，但PD-L1阳性的患者获益更明显。

2.4 ORIENT-2（NCT03116152）研究[16,17]

2017 年，解放军总医院第五医学中心开展了信迪利单抗用于二线治疗晚期ESCC 的2 期临床研究。研究入组了181 例患者，其中信迪利单抗组94例、化疗组87 例（15 例紫杉醇组和72 例伊立替康组）。经过治疗和随访，信迪利单抗组的OS 为7.2个月，化疗组的OS为6.2个月，信迪利单抗组的PFS小于化疗组（1.6个月VS 2.9个月），但12个月PFS率信迪利单抗组则优于化疗组（10.4%VS 1.7%）；另外，信迪利单抗组的ORR 是化疗组的两倍（12.6%VS 6.3%），DOR 较化疗组也有显著提升（8.3 个月VS 6.2 个月）。安全性方面，信迪利单抗组的3 级及以上TRAE发生率远低于化疗组（20.2%VS 39.1%）。此外，进一步研究发现，中性粒细胞与淋巴细胞的比率（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）＜3 和高T细胞抗原受体（T cell receptor，TCR）克隆与低分子肿瘤负荷指数（molecular tumor-burden index，mTBI）的组合可能是预测接受信迪利单抗治疗的ESCC 患者OS和PFS 改善的有效生物标志物。

2.5 CAP02（NCT03736863）研究[18]

2022 年，郑州大学第一附属医院报道了一项免疫联合靶向治疗ESCC 的2 期临床研究。研究纳入了晚期ESCC 患者52 例，予患者卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼后随访7.5 个月，观察到ORR 为34.6%，其中有4 例（7.7%，4/52）患者达到CR，14 例（26.9%，14/52）患者PR，23 例（44.2%，23/52）患者SD，PFS 为6.8个月，OS为15.8个月。23 例（44.2%，23/52）患者出现3 级以上TRAE，最常见的为肝功能异常。引人注意的是，与卡瑞利珠单抗单药治疗相比，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组的反应性皮肤毛细血管内皮增殖的发生率降低，这可能是因为作为血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的选择性抑制剂阿帕替尼抑制了VEGFA-VEGFR2通路，从而减少了反应性皮肤毛细血管内皮增殖的发生。经亚组分析发现，PD-L1阳性和阴性的患者DCR、PFS、OS 都相近（44%VS 46%；8.8 个月VS 8.4 个月；16.2 个月VS 15.8 个月）。这表明卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼联合的抗肿瘤疗效和PD-L1表达可能无关。

2.6 BGB 317-302（NCT03430843）

另外，比较替雷利珠单抗和化疗二线治疗晚期ESCC 患者的疗效和安全性的多中心3 期研究BGB 317-302 正在如火如荼地进行中，我们期待更多的结果发布。

3 PD-1抑制剂在晚期ESCC的多线治疗

3.1 Attracition- 1 （ONO- 4538-07/JapicCTINo.142422）研究[19～21]

2014 年，Toshihiro 教授开展了评估免疫治疗晚期EC 的多中心2 期临床研究。该研究予纳入的64例患者纳武利尤单抗单药治疗后，观察到ORR 率、中位OS、中位PFS 和生存率分别为17.2%、10.78 个月、1.51 个月和17.2%。安全性方面，19 例患者（29.7%，19/64）报告了3 级、4 级TRAE，其中常见的是腹泻（21.5%）、食欲下降（18.5%）、肺部感染（13.8%）和咳嗽（12.3%）。进一步分析发现，PD-L1阳性较PD-L1 阴性有更好的PFS 和OS（分别为2.04个月VS 1.41个月，11.33个月VS 6.24个月），而且有更高的CR和PR比例。另外，CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（tumor- infiltrating lymphocytes, TILs）＞50% 较CD8+TILs≤50%的有更好的OS、ORR。这项研究提示了肿瘤的PD-L1 表达和TILs 可作为预测纳武利优单抗疗效的生物标志物。

3.2 KEYNOTE-28（NCT02054806）研究[22]

2014 年，评估帕博利珠单抗治疗联合阳性分数（combined positive score，CPS）≥1的晚期实体肿瘤疗效的1b 期大型临床研究在多个研究中心展开。研究入组了90 例晚期EC 患者，最终23 例PD-L1 阳性的晚期EC 患者纳入了研究，其中ESCC 有18 例（78%，18/23）。经过帕博利珠单抗治疗，PD-L1 阳性EC 患者的PFS 为1.8 个月，OS 为7 个月，7 例达到PR（ESCC 占40%，EAC 占28%），2 例达到SD，ORR为30%；DOR 为15 个月。其中ESCC 的ORR 为28%（18 例中有5 例）。研究中，4 例患者发生3 级TRAE（17%），未发生4 级TRAE 或死亡。这项研究提示，帕博利珠单抗对PD-L1 阳性的EC（尤其是ESCC）具有一定的抗肿瘤作用和可控的毒性，且毒副反应可耐受。同时，我们也发现，只有一部分PD-L1 阳性EC 患者获益。这表明可能需要更多的指标预测帕博利珠单抗对EC的疗效。

3.3 NCT02742935研究

2018 年，中国医学科学院北京肿瘤医院的黄镜教授报道了一项关于不同剂量卡瑞利珠单抗对晚期实体肿瘤的疗效、安全性和药效学的1 期研究[23]。该研究招募了30 例晚期ESCC 患者，予卡瑞利珠单抗治疗后得到ORR 为33.3%，DCR 为56.7%，中位PFS 为3.6 个月，6 个月PFS 率为31.5%。共3起（10.0%，3/30）与3 级TRAE事件：2 起（6.7%，2/30）肺炎和1 起（3.3%，1/30）心肌肌钙蛋白I 升高。研究结果提示国产PD-1 单抗卡瑞利珠单抗对我国晚期食管鳞癌患者有良好的疗效和安全性。通过亚组分析，考虑PD-L1 阳性（PD-L1 染色≥5%）、肿瘤突变负荷（tumor mutation load ，TMB）、潜在突变相关新抗原（potential mutation-associated neoantigen，MANA）计数可能可以预示卡瑞利珠单抗的临床获益。

中国医学科学院肿瘤医院莫红楠教授在2018年也发布了一项类似的研究[24]。研究纳入了36 例晚期实体瘤患者（包括14 例ESCC），予卡瑞利珠单抗治疗并经过3.2 个月的治疗和10.1 个月的随访，中位PFS 和中位OS 分别为1.8 个月和9.8 个月，其中ESCC 的ORR和DCR分别为21.4%和42.9%。研究中有4 例（11.1%，4/36）患者经历了3 级及以上TRAE。

3.4 KEYNOTE-180（NCT02559687）研究[25]

一项研究帕博利珠单抗治疗晚期EC 和胃食管交接部腺癌的单臂2 期研究在2019 年发布。其纳入的121 例患者中，有63 例（52.1%，63/121）ESCC，有58 例（47.9%，58/121）PD-L1 阳性。经过治疗及13.3 个月的随访，所有患者的OS 为5.8 个月，6 个月OS 率为49%，12 个月OS 率为28%，ORR 为9.9%，PFS 为2 个月。其中，ESCC 患者的ORR 为14.3%，高于腺癌患者的5.2%；PD-L1 阳性肿瘤患者的ORR为13.8%，高于PD-L1 阴性患者的6.3%。15 例患者（12.4%，15/121）发生了3级及以上TRAE。另外，研究显示，无论PD-L1 阳性与否，患者都可以从帕博利珠单抗中得到获益。

4 小结和展望

EC 是严重威胁我国人民群众健康的疾病,目前治疗方式主要包括手术、放疗、化疗等，但传统治疗对食管癌疗效仍不理想。而免疫治疗在EC 治疗领域拥有无限潜力。目前，国内外相关研究和应用在积极展开，得到的数据可以证实其优秀的疗效和可接受的不良反应，为越来越多的患者带来获益。但是，免疫治疗耐药的避免、更灵敏的疗效预测指标的发现和选择、优势人群的选择、免疫治疗和其他治疗联合的方式和时机的选择、如何避免及处理免疫相关不良事件等问题仍需我们进一步解决。因此，我们迫切期待更多的研究结果，为患者带来更多希望。