静息态功能磁共振在阿尔兹海默病默认模式网络的研究进展

黄文君,李仕红,林光武

复旦大学附属华东医院放射科,上海 200040

静息态功能磁共振成像在正常老年人和神经退行性疾病患者的脑功能研究中日益占据重要地位,静息态功能磁共振功能连接逐渐被广泛应用于评估病理状态下[如阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease, AD)、额颞叶痴呆、路易体痴呆等]细微的神经网络异常,其中默认模式网络(default modenet work, DMN)的功能连接在AD和轻度认知障碍(mild cognition impairment, MCI)中普遍受损。本文主要回顾分析了MCI到AD亚临床、临床阶段过程中, DMN连接的相关研究,从DMN的血氧水平依赖(blood oxygen level-dependent, BOLD)信号波形、功能连接性、功能连接变异性、 DMN内部及与其他神经网络之间的功能连接等多方面入手,分析了AD进展过程中DMN静息态脑功能连接的变化情况及其与淀粉样蛋白等代谢的相关性。

1 静息态功能磁共振功能连接

功能磁共振成像(functional MRI, fMRI)具有较高的空间分辨率,是研究大脑网络组织的最常用方法[1]。静息态功能磁共振成像(resting state-fMRI, rs-fMRI)是一种在空间一致性模式下,通过分析BOLD信号中持续的低频振荡识别脑内神经网络的技术[2],为探索健康及不同病理条件下个体的大脑功能连接提供了新的研究思路[3]。

1.1静息态功能连接概述静息态大脑BOLD信号特点为低频、自发,这些低频振荡(0.01～0.1Hz)信号发自神经元,主要存在于灰质结构中,白质中也可检测到强度较弱、变异性较低的BOLD信号,可能对疾病诊断有一定价值[4],可反映不同状态下的神经活动[5]。全脑中有多个神经网络同时存在,神经网络内部及其之间的关系处于持续动态变化中。静息态功能连接(resting state functional connectivity, rs-FC)又称内在功能连接、无任务功能连接、自发性活动[2],静息态下BOLD信号振荡是大脑的基本特性,在清醒安静[6]及睡眠[7]、全身麻醉[8]下均可发现。而功能连接是通过分析来自不同脑区的BOLD信号自发活动之间的时间相关性计算得到。Rs-fMRI功能连接分析逐渐广泛应用于检测病理状态下(如AD、额颞叶痴呆、路易体痴呆等)细微的脑网络异常[2]。目前,功能连接已被认为是诊断神经退行性疾病和了解病理生理机制的重要影像学标志,因为病理性功能连接变化可能会改变拓扑结构和功能连接强度[9-11]。

1.2静息态功能连接常用分析方法现有3种描述静息态功能连接的方法,即基于种子点分析、独立成分分析(independent component analysis, ICA)及基于图论的分析。

1.2.1 基于种子点分析 比较先验定义的种子点和脑内其他体素的BOLD信号振荡,选择在具有显著相关性的体素内进行分析,此方法简单、敏感、易于解释,但由于需要先验定义种子点故而在分析未知病理疾病时较为困难,并且难以同时对多个神经网络进行统计分析。

1.2.2 ICA 根据空间模型检测、分离出空间上不重叠的静息态神经网络(resting state network, RSN),所选体素值反映了每个体素的时间序列与静息态神经网络的平均时间序列的相关程度,可同时分析多个神经网络,但区分噪声与有意义信号的标准尚存在争议、且分析算法复杂难于解释。

1.2.3 图论分析 通过整合整个网络信息功能连接的不同属性,量化关于网络(整合和分离)属性的概括性指标。

2 AD中默认模式网络的静息态功能连接

有假说认为,痴呆的病因在临床症状出现的数年或数十年前就已经发生[2]。MCI患者发展为AD的风险很高(每年10%～15%),每年有1%～2%健康老年人发展为MCI[12-13],而被诊断为AD的老年患者数量正处于迅速增长阶段。AD是一种早发型痴呆,发病隐匿,主要表现为情景记忆障碍,逐渐发展为记忆、语言、执行功能、视觉空间功能及其他认知行为相关障碍。病理上表现为淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结的病理性积累,生物学标志包括脑萎缩和葡萄糖代谢减低[14]。在缺乏有效治疗的现况下,相关学者已将重点转移到识别存在罹患AD风险的人群(如MCI),因为该人群可能从早期有效疾病干预、管理中获益最多。

2.1AD不同阶段DMN功能连接的变化大尺度网络包括DMN,背侧注意网络,控制网络,突显网络和躯体运动网络等。有研究发现MCI及AD患者的DMN功能异常。DMN为静息状态下显著活跃、执行任务时活跃度减低的脑区,而该区域也是最早出现异常淀粉样蛋白沉积的脑区之一。DMN包括后扣带回、扣带回前部腹侧、楔前叶、眶额叶皮层、内侧前额叶皮层、左侧背外侧前额叶皮层、左侧海马旁、颞下皮层、顶下皮层、伏隔核和中脑,负责代表自我参照、情绪处理、记忆、自发认知和意识方面的大脑基线状态。DMN内部的连接改变,特别是楔前叶、后部扣带皮层和前额叶皮层的连接被认为与AD有关[15-18]。

在有潜在罹患AD风险的年轻人中发现其RSN功能连接增加,在达峰后进入平台期,在认知功能完整的老年人群中出现功能连接下降[19-20]。DMN是最早出现功能异常的脑网络[21],最初研究发现AD患者的DMN功能连接性减低[22],后发现DMN内部功能连接的变化方向不同：认知功能正常的受试者的DMN后部(楔前叶、扣带皮层后部)的功能连接减少[23-24],岛叶、缘上回、额顶叶内侧皮层等FC增加。此外,在早期AD中,静息状态下楔前叶、左侧海马、前部扣带回皮质及直回的功能连接明显减少,视觉皮层功能连接显著增加[2]。因此有假设提出：AD中DMN的FC变化可能存在一种潜在趋势——在年轻时期增加,中年至老年时期下降,后发展为疾病[20]。与脑内无淀粉样蛋白沉积的老年受试者相比,认知正常但有淀粉样沉积的老年患者其顶叶、扣带回后部皮质厚度变薄,向楔前叶累及后出现认知功能变化,在之后随访的3～4年间加速发展为AD[25-26]。Drzezga等[27]发现无临床症状、但脑内淀粉样蛋白沉积加重的老年患者其楔前叶及扣带回后部皮质的功能连接性受损,这可能与相关脑区代谢减低有关。研究者们推测,低代谢脑区和功能连接受损脑区的重合或许提示该区域对AD早期变化敏感,并可能反映了突触功能障碍和功能连接受损之间的联系[2]。

2.2AD中DMN功能连接的整合与分离BOLD信号变异性反映了神经系统的复杂性和信息容量[28],可能与脑区的动态整合、分离平衡[29]及反应速度相关[30]。在衰老的初始阶段,静息态神经网络内功能连接减少(即整合减少)、神经网络间功能连接减少(即分离增加),但随着年龄增长,网络间和网络内的分离与整合均减少[31],而最初神经网络分离和整合的平衡代表了衰老过程中的一种代偿机制[32]。有研究推测,失忆相关MCI中DMN和突显网络间的平衡可能是一种代偿机制,在维持认知功能上起重要作用,避免认知功能的进一步减退[33-34]。其他相关研究也发现, DMN功能连接的减少与前额叶、突显网络(包括颞上回、扣带回前部、中央后回和额下回)功能连接的增加相关[35-36]。认知受损初期发现内侧颞叶功能连接代偿性增加,随着认知障碍的加重,内侧颞叶功能连接开始减少[37]。以上均支持代偿机制理论。AD中DMN内部功能连接减少的发现也对AD发病机制的研究有至关重要的作用：DMN前部与后部之间的连接减少[38];前颞叶功能连接在AD早期增加、晚期减少;相比之下,后部内侧颞叶(特别是海马与DMN节点,如后扣带回之间的连接)在MCI和早期AD发现功能连接减少[39],二者结合提示DMN前后部功能连接的差异可能有助于AD病程的判断。另一项关于前、后部内侧颞叶神经网络的综述指出, AD患者的前、后部海马结构都受到影响,但后部神经网络的皮质结构与更严重的功能障碍相关,葡萄糖代谢等指标证明了这一点[40]。

2.3DMN中BOLD信号变异性在AD诊断中的应用大脑BOLD信号变异性与认知状态密切相关,神经活动复杂性减低可能导致神经效率减低、认知缺失,增加神经退行性变疾病的患病风险[30, 41]。人们提出BOLD信号的熵值作为评估大脑活动复杂性和同步性的敏感指标[42],进一步提出多尺度熵这一概念,对AD相关的神经退变机制具有提示意义[41]。时间尺度是研究AD生物学机制的重要因素,研究发现BOLD信号复杂性变化与认知功能的关系依赖时间尺度,多尺度熵可以在多个时间尺度评估时间序列信号的不规则性,可能是AD诊断、干预的敏感标志。多个脑区BOLD信号复杂性异常提示大脑连接中断、认知功能下降：MCI早期的梭状回、 MCI晚期的前扣带回BOLD信号复杂性减低与发展为AD的风险显著相关,还可能与认知-情绪互动障碍有关[43];短时间尺度中海马、中央前回BOLD信号复杂性减低提示该脑区易受AD病理变化累及[41];与认知功能下降相关的BOLD信号复杂性的变化是阶段性的,对非常早期阶段的亚临床AD非常敏感,当AD伴随正常衰老或认知能力下降时BOLD信号复杂性呈下降趋势[43-46]。以上研究均提示BOLD信号复杂性变化可通过多尺度熵体现,有助于AD亚临床阶段的早期诊断。此外, AD患者BOLD信号变异性和脑脊液淀粉样蛋白和皮质厚度的相关性研究发现, BOLD信号变异性对AD皮质厚度和AD早期脑脊液中淀粉样蛋白含量敏感[47-49]。

与健康老年人相比, AD患者DMN后部的BOLD信号变异性减低,而海马旁回、海马、额上回、颞叶、辅助运动区和中央后回的信号变异性增加[50-51]。之前的研究大多用低频振幅或分数低频振幅测量频率的特异性变化。Veldsman等[51]发现AD患者DMN或视觉神经网络slow4频段变异性增加,中央前/后回slow5频段变异性增加,颞极slow4频段变异性减低。但其他研究则表示颞叶slow4及slow5频段变异性均增加,基底节在不同波频段的变异性变化各异[50]。BOLD信号振幅可能与神经活动性、糖代谢情况相关：正电子发射扫描(positron emission tomography, PET)测得顶枕叶皮质的代谢水平越高, BOLD信号幅值越大,特定脑区活动性与脑功能连接相关[52];AD亚临床阶段海马和嗅皮层糖代谢减少[53],内侧颞叶、顶叶糖代谢减少预示认知功能减低。葡萄糖消耗与神经功能活动呈线性相关,故认为葡萄糖消耗可能AD临床症状出现前最重要的标志[54],在今后的诊断治疗中或可作为新的影像学标志[55]。另外BOLD信号波形,包括峰高、达峰时间和半峰宽度,对代谢网络的变化非常敏感。对BOLD波形影响最明显的是星形细胞肥大或增生,这是AD神经病理学的一个重要特征[56]。这一结果表明,神经元与星形胶质细胞在大脑能量代谢调控中的相互作用可能是形成BOLD信号的决定性因素之一[57]。

2.4结合BOLD与其他研究手段在AD诊断中的应用脑电图中的α波段是健康成年人在放松清醒、闭眼状态下的主要节律,与内在心理过程相关：低频波段(8～10 Hz)主要与注意力相关,高频波段(10～12 Hz)与记忆过程相关。Rs-fMRI和静息态脑电图结合的相关研究发现,不同脑区的α波段信号强度与BOLD信号显著相关：DMN的α波段信号强度与BOLD信号正相关,在AD患者中均表现为显著下降[58];相反,海马、壳核和小脑的低频波段信号强度减低,与BOLD信号呈显著负相关,这可能缘于脑区间功能性交互作用的变化[59-60]。

综上,通过rs-fMRI研究AD患者DMN中功能连接,将其与其他AD诊断标志,如脑脊液淀粉样蛋白、代谢网络及结构相变化等结合,能更好地帮助临床完成AD的早期诊断及鉴别诊断,了解疾病发展,尽早准确地干预疾病进程,减少患者的疾病负担。而这一领域现阶段的研究进程还远远无法达到上述目标,故仍有很大的研究前景。