心率变异性与痴呆的关系研究进展

王国峰,刘国力,王滨,刘伯芹

青岛市市立医院西院急诊科,山东青岛 266002

痴呆是老年人群的常见病、多发病,其患病率和患者数量逐年递增。该病也是老年人失能和死亡的主要原因,严重影响国民健康和生活质量,因此重视痴呆防治刻不容缓[1]。时至今日,尚无特效疗法能阻止或逆转痴呆的病情进展。但越来越多的研究发现,有效控制痴呆的危险因素、合理利用其保护因素可以明显降低痴呆的发病率和患病率[2]。心率变异性(heart rate variability, HRV)即心率的变化情况,由于其敏感、便捷、直观等特点,已广泛应用于临床心血管疾病的预后与评估。近年来的研究发现,HRV与痴呆关系密切[3], HRV不但影响老年人的认知功能,还可能是老年人发生痴呆的预测因子[4]。本文主要围绕国内外有关HRV与痴呆的研究,将HRV与痴呆的关系进行综述。

1 HRV

HRV由心脏自主神经系统与心脏、大脑相互作用共同产生,其发生机制十分复杂,目前仍未完全明了[5]。正常生理活动下,心率由自主神经调节,接受交感神经和副交感神经的双重神经支配,二者互相协调,共同作用,使得心脏的跳动节律复杂且不断变化。这不仅维持了正常的心脏活动,同时让心血管系统能迅速应对突发的心理性和生理性改变。当机体罹患某些疾病时,内在调节平衡系统被打破,就会出现心率的改变及心血管系统的功能紊乱,从而导致HRV的改变,这是HRV的生理基础。此外,年龄、性别、体重、情绪、呼吸、体位、运动、生活方式、环境因素、健康状态以及社会压力等诸多因素也会影响心跳节律,出现HRV的变化[6-8]。研究显示[9],随着年龄的增长,几乎所有的HRV指标都会出现下降,老年人的HRV明显低于年轻人,其具体机制仍不明确,可能与老年人静息状态时心脏交感神经紧张性增高有关。同时,与年轻人相比,老年人群心脏迷走神经紧张性高于交感神经,对体位变换、呼吸和运动等体内外环境因素改变的应答性也降低。

HRV分析包括非线性分析法和线性分析法2大类[6-7]。其中,非线性分析法有非线性预测与建模法、非线性参数估算法及散点图分析法等。由于非线性指标的复杂性,目前应用较少。线性分析法包括时域分析法、频域分析法和时频分析法等。其中,常用的时域分析法指标有RR间期标准差(standard deviation of RR intervals, SDNN)、 RR间期差的标准差、 RR间期差值均方根(root mean square of successive RR interval differences, RMSSD)、 RR间期平均值标准差、相差>50 ms相邻RR间期占RR间期总数的百分比、相差>50 ms相邻RR间期总数等。常用的频域分析法指标包括总域值、高频、低频、极低频、超低频和低频/高频等。常用的时频分析法有短时傅立叶变换、基于AR模型的时频分析法、时频分布法和小波变换法等。线性分析法相对简单明了,临床应用较为广泛[10]。

2 HRV与痴呆

认知功能障碍患者临床上可出现心脏自主神经功能受损表现,而自主神经功能紊乱在某种程度上也参与甚至加重了认知功能损伤的进展[11]。研究显示[12-13],HRV的改变与认知功能损害有一定的关系。荟萃分析显示[3],痴呆患者的静息HRV和总变异性降低。其中,轻度认知功能障碍和路易体痴呆(dementia with Lewy body, DLB)患者HRV改变更为明显;且相较于阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)患者,DLB患者的HRV降低更为明显。而回顾性研究发现[14],副交感神经活动减少和交感神经活动增加与认知功能下降有关,HRV被认为是非痴呆人群认知障碍的早期生物学指标。因此,可以从预防的角度评估HRV,以减少认知障碍发生的风险。

2.1HRV与血管性痴呆血管性痴呆(vascular dementia, VD)是由于大脑特定区域缺血性或出血性损伤,以显著的认知和记忆功能受损为主要特征的临床综合征[15-16]。VD与诸多脑血管疾病的危险因素有关。动脉粥样硬化的多种族研究显示[17], HRV可能与VD的血管性危险因素有关,较大的HRV通常有着更好的认知表现。有学者对VD患者进行24 h动态心电图监测[18],结果发现VD患者时域分析法、频域分析法及散点图分析法等均低于对照组,提示HRV可以作为评价VD患者心脏自主神经功能障碍的无创、可靠方法。

目前,VD患者出现HRV改变的具体机制仍不明确。心脏活动的高级神经中枢位于下丘脑、脑干和边缘系统。大脑特定部位的损伤,无论是脑缺血、脑出血还是缺氧等均可导致VD的发生。因此,有学者认为VD患者的大脑损伤部位靠近自主神经高级调节中枢,引起自主神经功能紊乱,继而出现HRV改变[18]。康丽媛等[19]提出,自主神经失调以及血压、心率的昼夜节律失衡可导致颅内小动脉硬化缺血,继发脑白质广泛脱髓鞘改变,主要累及脑室周围和半卵圆中心的脑白质,这是VD的常见原因。因此,VD患者可以出现HRV改变,同时HRV的变化在一定程度上参与了认知功能的损伤。

2.2HRV与ADAD是老年痴呆的最常见类型,约占痴呆总数的60%～80%[20]。目前,尚无有效药物阻止AD的发生或延缓其发展,因此AD的早期预防尤为关键[2]。Geng等[21]研究发现, AD小鼠在5个月左右就会出现认知功能障碍,且痴呆程度随着病程的发展而加重。小鼠各月心电图间期无明显变化, RMSSD、间隔>6 ms与前一间隔的百分比及高频减少,而低频和低频/高频均明显增加。早期AD小鼠出现交感神经活动增加和副交感神经活动抑制。因此,基于心电图的HRV分析有望成为AD日常监测的一种手段,对痴呆的早发现、早干预有重要意义。另1项AD患者的HRV研究[22]发现,AD患者高频明显减少,而低频和低频/高频均明显增加,考虑AD患者交感神经活动激活,副交感神经活动抑制,但具体机制未进一步阐明。Liu等[23]研究了与神经退行性疾病认知行为相关的HRV变化,通过荟萃分析系统回顾了27项HRV相关研究,结果显示较大的HRV与较好的认知行为评分相关,且不受平均年龄或认知状态的影响。提示HRV可能是神经退行性疾病(如AD)自我调节过程的标志物,建议以HRV作为评估心脏自主神经系统活动的指标。当然,也不能排除由于发表偏倚或其他因素导致的研究间异质性,需进一步研究HRV与神经精神症状和神经影像学之间的关联。

现阶段AD患者HRV改变的机制仍不明确。有研究发现[13],AD患者的神经退行性改变可能通过岛叶皮层和脑干自主神经的紊乱影响HRV。该类患者在出现中枢自主神经核破坏之前,已经出现岛叶皮层和脑干的损伤,因此HRV改变可能是早期AD患者相关神经退行性变化的另一种表现。另一方面,AD的早期阶段,自主神经系统的失调可导致脑组织出现慢性低灌注状态,而脑组织长期低灌注和缺氧状态会促进β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein, Aβ)产生,而Aβ在AD的发生、发展中扮演重要角色。

2.3HRV与DLB和帕金森病痴呆DLB的主要病理特征为路易体,自主神经功能障碍在DLB中较为常见,直立性低血压是其最严重的症状,其他症状如便秘、汗少、尿失禁和心脏交感神经功能下降等都可出现[24]。有研究发现,DLB患者的副交感神经活动明显低于健康人群[3]。Omoya等[12]分析了DLB和AD患者间的心脏自主神经功能障碍差异,结果发现DLB组早期心率增加和早期心率恢复均低于健康对照组;与AD组相比, DLB组低频降低。此外,DLB组患者站立时心率反应受损,其心脏自主神经功能受损在疾病早期就已出现,这种损伤可能是一个相对独立的过程。因此, HRV相关指标可能是DLB发生的早期独立预测因子。但该研究的样本量偏小, HRV改变与DLB关联的具体机制也有待于进一步研究。

帕金森病患者中约1/4被诊断为帕金森病痴呆(Parkinson’s disease dementia, PDD)[25]。现有研究大多将PDD和DLB归类于路易体病的概念之下,或许是因为二者存在相同的特征性病理改变路易体。路易体可能是DLB和PDD的共同病因和发病机制。无论是DLB还是PDD,疾病早期都可出现心脏自主神经功能受损,而HRV在DLB和PDD中都明显降低。有研究者[26]对DLB和PDD患者行24 h动态心电图监测,分析不同类型痴呆患者HRV指标及其影响因素。结果发现,DLB组和PDD组SDNN、总域值、低频较健康老年对照组下降, DLB组患者RMSSD较对照组下降。同时DLB组和PDD组所有HRV指标差异均无统计学意义。因此, DLB和PDD患者HRV各指标改变与其认知水平、日常生活能力、运动障碍程度和帕金森药物的使用剂量均无关。且DLB和PDD 2组患者存在相似的心脏自主神经功能受损,而这种受损与患者疾病的严重程度无关,但该研究并未进一步探讨PDD及DLB患者HRV改变的发病机制。

2.4HRV与额颞叶痴呆额颞叶痴呆(frontotemporal dementia, FTD)是与基因突变有关的因额叶和(或)颞叶的神经退行性变导致的一组临床综合征[27]。FTD的具体病因和发病机制尚不完全清楚,其与HRV关系的临床研究也相对较少。1项前瞻性研究[28]纳入26例FTD患者和18例AD患者,结果发现42.3%的FTD患者和44.4%的AD患者出现了自主神经功能障碍, 19.2%的FTD患者和33.3%的AD患者存在明显的直立性低血压。FTD和AD之间自主神经功能障碍和直立性低血压的发生率未见差异,但均明显高于健康对照组。Issac等[22]研究了心脏自主神经障碍在FTD和AD患者中的差异, 66.7%的FTD组患者观察到明确的心脏自主神经功能障碍, 66.7%的FTD患者Valsalva动作和等长握力试验异常。FTD组平均总域值、SDNN和RMSSD均较健康对照组降低。与AD组比较,尽管所有FTD患者有独立的日常生活能力,且日常生活中均未表现出心脏自主神经功能受累的症状,但心脏自主神经功能的大部分领域都出现异常,主要表现为交感神经活跃增加。心脏自主神经功能障碍可能是早期FTD患者的重要表现。不过该研究仅纳入6例FTD患者,因此HRV与FTD的关系有待于大样本、多中心的数据支撑。

3 HRV如何影响痴呆

现阶段的研究多集中于HRV与VD和AD的关系,有关HRV与DLB、 PDD及FTD关系的研究较少。有研究者认为HRV可能通过影响痴呆的血管性危险因素,参与痴呆的发生和发展,而血管性危险因素(如高血压和2型糖尿病等)是认知功能下降的重要诱因。且大量证据表明,HRV降低可能先于这些危险因素影响认知功能[17]。脑血管病变和神经退性病变的病理发生过程互相作用,对认知损害有累加效应[29]。也有研究发现[13], HRV可能通过与血压失调相关的机制损害认知功能。HRV节律失衡不但可导致脑内小动脉硬化缺血,出现脑室周围和半卵圆中心脑白质脱髓鞘改变,还会引起血压变异性增加、压力反射敏感度降低及直立性低血压的发生,出现脑内低灌注,导致脑组织缺血、缺氧事件的发生。颅内低灌注、缺血、缺氧等又可进一步增加Aβ的产生,而Aβ的产生和沉积是影响AD发生、发展和预后的重要因素,最终导致脑内神经元变性、损伤,并出现认知功能损害[19]。因此, HRV改变可能通过多种机制参与认知功能的损伤。

另一方面,发生痴呆后自主神经高级调节中枢受损,会通过脑皮层或自主神经通路导致心脏自主神经功能紊乱。同时,神经退行性疾病常出现与前额叶皮质功能障碍相关的神经、精神症状,破坏中枢自主神经系统调节网络的完整性,从而出现HRV改变[13]。而长期的心脏自主神经功能失衡会引起颅内慢性低灌注的维持,影响大脑自我调节和神经血管单元功能[30],进一步加剧了痴呆的发生与发展。因此, HRV改变与认知功能损害可能互为叠加。

综上, HRV不但影响老年人的认知功能,还可能是老年人发生痴呆的预测因子。痴呆患者常伴有HRV变化, HRV改变可能通过多种机制影响认知功能的发生与发展。临床工作中需要重视HRV的改变,早期测定HRV改变以及评估自主神经功能状态,可能有助于对痴呆患者实施个体化管理、精准化干预和多靶点防治。