肌少症与骨质疏松症相关性的研究进展及其中定量CT的应用价值

许乐洋,杨丰建,范永前

1. 复旦大学附属华东医院骨科,上海 200040; 2. 上海市老年医学临床重点实验室,上海 200040

肌少症是1种骨骼肌质量、力量及躯体活动能力全身性进行性下降的疾病。骨质疏松症是以低骨量和骨微结构损坏为特点的老年性骨病,其可导致骨骼脆性增加。研究表明,老年人活动能力下降及骨折与肌力下降、肌量减少、骨量减低关系密切,肌少症与骨质疏松症共同增加老年人群骨折风险。因此有学者提出,可将肌少症和骨质疏松症并称为骨骼肌肉减少症。利用双能X线吸收仪(dual-energy X-ray absorptiometry, DXA)进行骨密度和肌量测量已在临床广泛利用,然而随着近年来对定量CT(quantitative computed tomography, QCT)的研究深入,发现其可更加精准的测量骨密度、骨结构和形态以及肌肉含量,从而更加准确的预测骨折风险并进行早期干预。

1 肌少症

1.1定义肌少症是近年来备受关注的老年综合征。1989年Rosenberg[1]首次提出了肌少症的临床概念,即与增龄相关的骨骼肌肌量减少及肌力减弱。近年来研究[2]发现,肌少症与老年人躯体活动能力下降导致跌倒、失能及死亡率增加有关。

2010年,欧洲老年人肌少症工作组(European Working Group on Sarcopenia in Older People, EWGSOP)对肌少症进行了定义,强调肌肉力量和功能,将其定义为老年人骨骼肌容积下降伴有肌肉质量和(或)力量及功能下降的病症[3]。近年来随着认识深入, EWGSOP和亚洲肌少症工作组(Asian Working Group for Sarcopenia, AWGS)更新肌少症共识及对肌少症的定义,将其定义为1种肌肉疾病(肌肉衰竭)和衰弱综合征[4-5]。现有资料估计肌少症世界范围内发病率约10%,不同国家、地区之间差异较大,可能与检测方法、研究人群的不同以及诊断标准不一有关[6]。肌少症发病率与年龄的增长呈正相关,未来肌少症将成为老年群体所面临的主要健康威胁之一[7]。

1.2肌少症的诊断标准Baumgartner等[8]最早提出肌肉量减少的诊断标准,这是基于DXA测量的,参考标准是身高校正后的四肢肌肉量,如果低于青年健康人群峰值的2个标准差,就可以诊断肌肉量减少。随着人们对肌少症研究的深入,逐渐认识到仅以肌量减少诊断肌少症还不够全面,应综合肌肉力量、肌肉含量、躯体功能等指标共同诊断[9]。2019年AWGS发布了新版共识[5],所采用的诊断标准如下： ①肌肉力量下降(握力,男性<28 kg,女性<18 kg); ②躯体功能下降(5次起坐时间>12 s或6 m徒步速度<1 m/s); ③骨骼肌含量(DXA：男性<7 kg/m2,女性<5.4 kg/m2)。诊断： ①或②+③=肌少症; ①+②+③=严重肌少症。2018年EWGSOP共识更也新了肌少症的诊断,相比于2010年的前一版共识,新版共识采用低肌力作为肌少症的主要指标：肌力低的患者被诊断为“肌少症可能”;当肌力低下并伴有肌肉数量或质量低下时,诊断为“肌少症”;当同时出现以上两者合并躯体功能低下时,诊断为“严重肌少症”[4]。

2 骨质疏松症

2.1定义骨质疏松症是一种全身性骨病,其特征为骨量减少、骨组织微结构受损,导致骨脆性增加,易发生骨折[10]。虽然骨质疏松症可能发生在任何年龄,但多数患者是绝经后的女性和老年男性。绝经后的骨质疏松症通常在女性绝经后的5～10年内发生,而老年骨质疏松症一般指70岁以上。骨质疏松症的最严重后果是发生骨质疏松性骨折,也被称为脆性骨折,通常是指从站立高度跌倒即可导致的骨折,常见的部位有胸腰椎、髋部、肱骨近端、桡骨远端、骨盆等[11]。

2.2骨质疏松症的诊断标准目前,骨质疏松的诊断主要依靠骨密度的测量,主要测量方法有DXA、 QCT等,主要的测量部位是中轴骨(腰椎和髋部)。DXA是目前为止应用最广泛的骨密度测量方法,对于绝经后的女性和年龄大于50岁的男性, DXA测量的数值可参照WHO标准进行骨密度水平的评估：T值≥-1.0为骨量正常;-2.5

此外,在诊断骨质疏松时需要特别注意的是：当发生髋部或椎体脆性骨折时,骨质疏松症的诊断不需要参考骨密度数值即可诊断骨质疏松症;当发生肱骨近端、骨盆或前臂远端的脆性骨折,且骨密度测定显示骨量减少(-2.5

3 肌少症与骨质疏松症的关系

肌肉及骨骼系统在人类日常生活和活动中起着至关重要的作用,其不仅支持人类直立姿态、辅助运动和呼吸、保护内脏器官,并且足量且强壮的骨骼及骨骼肌是维持身体健康和内环境稳态的重要保证。然而不容乐观的是,据统计,目前居全世界慢性致残病因首位的是肌肉骨骼系统疾病,给社会和家庭带来了沉重负担[14]。研究表明伴随着衰老,机体骨质及肌肉含量均出现减少, 30岁以后每10年肌肉质量减少3%～8%, 60岁后肌肉丢失加速[15]。随着人口老龄化,骨骼肌肉丢失性疾病(如肌少症、骨质疏松症)的患病率在未来几十年可能会大幅增加,成为重要的社会健康问题[16-17]。

3.1肌肉与骨骼的共同影响因素骨与骨骼肌休戚相关,从早期胚胎发育到老化和退化,骨与肌肉在形成及功能上均紧密联系在一起,许多因素共同作用并影响这2种组织,包括遗传背景、激素、炎症因子和环境因素等[18]。了解肌肉和骨骼的共同影响因素有助于寻找肌少症和骨质疏松症的共同治疗靶点,实现协同治疗效果。

3.1.1 遗传因素 遗传背景影响了个体可达到的峰值骨密度[19],英国一项大型全基因组关联研究表明,肌肉力量也受到部分遗传调控[20]。此外,研究[21]表明,很多基因编码与肌少症和骨质疏松症有密切关联,这些共同调节可能是因为多能间充质干血细胞是骨组织成骨细胞和骨骼肌成肌细胞的共同来源。雌激素受体、雄激素受体和维生素D受体的多态性也已被证明与肌肉减少和骨质疏松均相关[22-23]。

3.1.2 激素 对骨骼和肌肉功能起关键作用的激素主要包括性激素、生长激素(growth factor, GH)和胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)。人体肌细胞、成骨细胞和破骨细胞表面均表达雌激素受体,因此激素替代疗法能够维持绝经后女性的骨骼和肌肉质量[24]。男性年龄相关性骨质疏松症和肌肉减少症的发病机制尚不清楚,雄激素代谢产生的雌激素可能在保持骨量中发挥作用,而低睾酮可能通过影响蛋白质合成介导肌肉质量的损失[25]。GH/IGF-1信号轴是调节生长发育的重要通路,近期研究发现骨髓中的成体骨髓基质细胞和巨核细胞是成体骨骼IGF-1的重要细胞来源,特异性敲除会导致骨量严重减少[26]。而IGF-1对肌肉的影响主要是通过激活P13K/Akt信号通路进而影响蛋白质合成和降解的速率,从而导致肌肉的增加或萎缩[27]。

3.1.3 炎症因子 目前研究已经将长期升高的炎症因子浓度和肌肉减少与骨质疏松联系起来,增高的促炎因子,如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)、白细胞介素-1(interleukin-1, IL-1)白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)等,可以通过泛素-蛋白酶途径降解骨骼肌纤维,增加破骨细胞活性促进骨吸收[28-29]。随着年龄的增长机体免疫系统慢性受损而处于长期激活的状态称为“炎性衰老”,这是一种慢性全身性低度炎症反应,随着炎症反应的激活,促炎因子的水平会上升,而抗炎因子的水平则会下降。由此一定程度上解释老年性肌少症和骨质疏松症的发生[30-31]。

3.1.4 环境因素 吸烟、饮酒、体育活动和饮食营养均会在一定程度上影响骨和肌肉的健康。酒精不仅对成骨细胞的功能有直接毒性作用,还与性腺功能、蛋白质代谢、钙代谢有关,影响肌肉质量[32-33]。吸烟与肌肉减少和骨质疏松的关联可能是由于吸烟与低水平的活动和低体质量指数(body mass index, BMI)相关[34]。均衡的营养对骨和肌肉发育至关重要,钙质和维生素D的补充以及膳食中蛋白质的摄入均有助于维持骨骼和肌肉质量[35]。过度节食导致的低BMI是低骨密度和脆性骨折的危险因素[36]。

3.2肌肉与骨骼的相互作用骨骼和肌肉位置毗邻,两者之中任何一方的功能、结构变化均会影响另一方,骨骼和肌肉间的相互作用包括力学和化学作用两方面。力学作用指由肌肉收缩产生的应力可使骨强度(包括骨密度和骨质量)增加。肌肉对骨骼施加机械力,如果这些机械力超过阈值,则骨转换的平衡就会远离骨吸收而倾向于骨形成[37]。其可能的机制是由于低强度肌肉刺激会诱导间充质干细胞增殖,并使其分化偏向成骨细胞形成,从而刺激骨骼的生长[38]。另外,力学作用也指骨骼对肌肉的支持,肌肉通过肌腱、结缔组织等附着于骨,同时骨骼在肌肉运动中起到杠杆作用。化学作用指骨骼与肌肉自身均会分泌一些活性物质通过旁分泌或者内分泌的形式互相作用,如骨细胞分泌IGF-1、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、肌生长抑制素等调节肌肉的合成代谢,而骨骼肌细胞分泌的成纤维细胞生长因子2(fibroblast growth factor-2, FGF-2)、骨形成蛋白(bone morphogenetic protein, BMPs)、 IL-6对骨代谢起积极或消极的影响[39-40]。人类的生长发育进程中,骨量和肌量具有密切关联,在骨肌系统的生长速度上,肌肉要领先于骨骼,这提示在肌肉生长会促进骨量积累,在人步入老年期后,骨量和肌量也呈正相关的关系[41]。维持肌肉的含量及正常功能可以减少骨量丢失,增强骨强度;反之,维持骨骼的良好状态能提高肌肉强度,减少跌倒等不良事件的发生。

3.3肌少症与骨质疏松症紧密关联肌少症和骨质疏松症是影响老年人群的常见疾病,与骨折风险和死亡率增加相关,带来巨大的社会经济负担。基于以上共同的病理生理机制和相互作用关系,这2个疾病往往同时发生且相互促进。许多临床研究[42]表明,肌量下降是导致骨质疏松的危险因素。1项纳入多人种的研究表明瘦肉组织(主要指肌肉组织)含量与骨密度呈正相关,且骨骼肌肌量每提高1个标准差,骨质疏松的风险就下降37%。患有肌少症的老年人再同时合并骨质疏松的可能性是正常人的1.8倍。韩国的一项研究发现,肌少症合并维生素D缺乏的人群在髋部的骨密度低于对照组[43]。还有研究[44]表明,骨质疏松的发生与椎旁肌肉的萎缩与功能退化具有相关性。骨量的丢失、肌量的减少以及肌肉强度和肌肉功能的下降,伴随肌间脂肪含量的增多,均增加了髋部骨折的风险。同时,研究[45-46]表明,骨质疏松症会大大增加肌少症的风险,这可能与随年龄增长的骨量减少改变了肌肉的生物力学特征,影响肌肉的形态和功能有关[46]。英国1项研究[47]报道,在患有骨质疏松的绝经后女性中,肌少症的患病率高达50%。Di Monaco等[48]针对340例髋部骨折的意大利高加索女性患者进行了DXA扫描,发现肌少症女性中T值≤-2.5的OR值为1.80(95%CI1.07, 3.02),证明了肌少症与骨质疏松症的关联。

随着近年来对肌少症和骨质疏松症相互作用的认识逐渐深入, Hirschfel等[49]在2017年提出骨骼肌肉减少症的概念,指骨量减少或骨质疏松和肌少症相伴出现的一种老年综合征。当骨质疏松症和肌肉减少症共存时,严重并发生的风险明显升高。来自澳大利亚的研究表明,同时患有骨质疏松症和肌少症的人群较单独患有骨质疏松症或肌少症的人群,有更高的跌倒和骨折的风险和死亡率[50],这结果在1项Meta分析中得到验证[51]。更有研究提示,肌肉减少症和骨质疏松症的同时存在与多种并发症相关,包括抑郁症、营养不良、消化性溃疡、关节炎等[47],严重影响患者生活质量,带来沉重医疗负担。

4 QCT在肌少症和骨质疏松症诊断中的应用

目前,常用于评价骨骼、肌肉在形态、数量、结构等方面的影像学技术有DXA、 QCT等。DXA提供的测量数据为面积骨密度 (g/cm2),且不能区分皮质骨及松质骨, DXA测量骨密度的错估可发生在脊柱退行性疾病、脊柱侧弯、椎体压缩骨折或主动脉钙化等情况下。另外DXA在测量体质成分时,将人体分成骨骼、瘦组织和脂肪三大成分,瘦组织包括肌肉组织和内脏,所以, DXA用来测量上下肢的肌肉含量相对比较准确,但测量躯干的肌肉则可能会产生较大误差。并且, DXA不能选取某一块肌肉进行测量,其测量的是总的肌肉含量。因而, DXA在评价骨骼和肌肉质量的精准度上存在局限。

QCT是上世纪80年代提出的骨密度测量方法[52]。它在临床CT的基础上,配合体模,将图像的CT值用羟基磷灰石的等效密度来替换。相较DXA, QCT具有许多优势：其可区分皮质骨和松质骨,且能提供骨的几何结构参数的信息;QCT测量的是体积骨密度(mg/cm3),其不受骨骼形态及大小的影响。尽管拥有诸多优势,然而因为同期出现的DXA具有操作简便、辐射剂量低的优势, QCT并未得到广泛应用,但随着近年来CT扫描技术的飞速发展, QCT正重回人们的视野,逐渐成为研究热点,其在骨密度、骨结构、肌肉质量及体质成分精准测量方面的优势已得到公认。

准确测定肌肉含量对肌少症的诊断至关重要。肌量减少可体现在如下2个方面：一是由于肌纤维的萎缩和减少造成的肌肉横截面积的减小[53-54];二是脂肪、结缔组织等成分在骨骼肌肌肉组织中的浸润,其中主要以脂肪的增生浸润为主,包括骨骼肌肌细胞之间和细胞内的脂肪沉积。这导致肌肉组织的CT值降低[55]。相关研究结果也表明,肌肉功能的退化与其横截面积的减少和CT值的降低密切相关[56-57]。利用QCT进行肌肉测量时,扫描的结果经校准体模校准,可将CT值不稳定造成的影响降到最低。

国内已有相关研究[58]表明,利用QCT测量同一层面腰椎后群肌肉含量和腰椎骨密度值,证实了利用QCT 测量肌含量变化、反映椎后肌群的退变程度,其测量结果具有良好的重复性,准确性高,证明了QCT 对椎后肌群测量及分析结果的可靠性。另外,应用QCT同时测量肌肉密度与骨密度、骨质疏松的关系,其准确、快速简便,可重复性好,能直观地评价肌肉密度与骨质疏松的关系[59]。

5 总结

肌少症和骨质疏松症是老年患者随年龄增长发病率随之增高的2种疾病, 二者常同时出现,共同增加骨折风险。其间相互联系已被广泛认知,共同的病理生理机制为两病联合防治提供治疗依据。在临床工作中应提高对两病共存现象的重视,实现两病同防同治。

利用QCT精确测量目标肌肉的肌含量,同时获取体积骨密度及骨结构信息的优势,能够增加诊断准确性,为早期预防、干预及治疗肌少症和骨质疏松症提供有力支持,从而减少老年人跌倒等不良事件发生率,提高老年人生活质量,减轻家庭及社会负担。