序贯抗凝联合免疫吸附治疗对称性周围肢端坏疽

林青伟,彭恩兰,张昕,余诗凯,刘慧强,邓星平,宋景春(中国人民解放军联勤保障部队第九〇八医院重症医学科/南昌市血栓与止血学重点实验室,南昌330002)

对称性周围肢端坏疽(symmetric peripheral gangrene,SPG)是一种罕见的严重疾病,由Wiglesworth J于1887年首次报道,特征是无主要血管闭塞而出现肢体远端缺血性改变的致命性并发症[1]。其急性期死亡率高达40%,幸存者截肢率达70%[2]。常见病因为脓毒症、休克、弥散性血管性凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)、风湿免疫病和天然抗凝剂活性缺乏等[3]。本文拟介绍1例脓毒症休克合并DIC导致SPG患者的成功救治。该SPG患者因脓毒症导致多器官功能衰竭,特别是并发脓毒症休克、DIC、脓毒症性心肌病和心源性休克、呼吸衰竭、肝肾衰竭和脓毒症脑病,救治难度大。本例使用多种器官支持手段,同时针对SPG采用了抗凝、抗炎和抗休克治疗,最终患者存活。以下对本案例在DIC的诊断、抗凝药物选择与监测、免疫吸附抗炎等方面进行介绍。

1 病历资料

患者,女,59岁,于2022年10月3日出现右侧腰背部疼痛,肉眼血尿伴恶心、呕吐,在当地医院行碎石治疗后反复出现寒战、高热,体温最高达40 ℃,经对症治疗效果差,故于10月4日至当地市人民医院,入院血压:75 mmHg/45 mmHg,行腹部电子计算机断层扫描(CT)示双肾结石、右侧输尿管下段结石并积水,按“感染性休克”诊断收入重症医学科治疗。入科后经亚胺培南西司他丁钠抗感染、补液等对症治疗后,患者症状无缓解,并于10月6日出现神志不清伴呼吸困难,行气管插管接呼吸机辅助呼吸,需大剂量血管活性药物维持血压,故于10月7日转我科救治。患者既往在当地医院多次碎石史,否认糖尿病、高血压、冠心病等病史。

入科时患者意识昏迷,心率135次/分钟,去甲肾上腺素1.6 μg·kg-1·min-1维持下血压在130 mmHg/89 mmHg左右。四肢末端可见缺血性改变(见图1)。

图1 对称性肢端坏疽

白细胞26.3×109/L,中性粒细胞百分比92.2%,降钙素原15.3 ng/mL,C反应蛋白193 mg/L;总胆红素53 μmol/L,肌酐292 μmoI/L;组织灌注:血乳酸10.6 mmol/L。凝血功能示:血小板计数12×109/L,凝血酶原时间(PT)21.8 s,活化部分凝血活酶时间(APTT)71.5 s,纤维蛋白原 5.17 g/L,凝血酶时间(TT)18.3 s,纤维蛋白降解产物(FDP)22.2 μg/mL,D二聚体(DD)8.9 μg/mL,抗凝血酶(AT)34%,血栓调节蛋白(TM)26.7 TU/mL,凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)94.5 ng/mL,纤溶酶-α2纤溶酶抑制剂复合物(PIC)0.68 μg/mL,组织型纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活物抑制剂-1复合物(t-PAIC)13.3 ng/mL。根据国际血栓与止血委员会(ISTH)的DIC评分系统评分为7分。血栓弹力图普通杯显示为一直线,血栓弹力图肝素酶杯提示凝血时间(R)为14.7 min,提示肝素残留(见图2)。有创血流动力学监测示心输出指数(cardiac output index,CI)1.5 L/min/m2,全心舒张末期容量指数(global end-diastolic volume,GEDI)919 mL/m2,系统血管阻力指数(systemic vascular resisatance index,SVRI)5 494 dyn·s·cm-5·m2,血管外肺水指数(extravascular lung water,ELWI)16 mL/kg。心脏彩超提示全心射血分数(EF)28%。胸部CT:双肺感染性病灶,双侧胸腔积液。腹部CT:右肾囊性病灶,双肾小结石,膀胱结石,盆腔积液(图3)。病情评估:序贯器官衰竭估计评分(sequential organ failure assessment,SOFA)21分,急性生理与慢性健康评分(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation,APACHEⅡ)36分。入院诊断:感染性休克、弥散性血管内凝血、脓毒症性心肌病、心源性休克、肺部感染、胸腔积液、呼吸衰竭、对称性周围性肢端坏疽、泌尿系感染、肾结石、膀胱结石。

注:A,普通杯;B,肝素酶杯。

图3 计算机断层扫描结果

治疗方案主要包括:(1)抗感染治疗:留取血、尿、痰培养后经验性给予美罗培南联合万古霉素抗感染治疗。(2)抗休克治疗:因患者存在心源性休克,在有创血流动力学指导下严格进行容量管控,行持续静脉静脉血液透析滤过模式(CVVHDF)进行血液净化治疗,并加强脱水。同时为避免对外周循环的影响,停用去甲肾上腺素,改用肾上腺素维持循环。(3)抗凝治疗:在血栓弹力图指导下,采用小剂量普通肝素(1 mg/h)进行抗凝治疗,同时输注新鲜冰冻血浆补充抗凝活性成分,如抗凝血酶等。(4)抗炎治疗:串联健帆H380灌流器进行免疫吸附治疗每日1次,清除炎症因子。入院第二日,因患者在进行血液净化治疗的情况下出现高热,体温达40 ℃,乳酸水平直线上升,最高至28 mmol/L,白细胞计数上升至38×109/L,故加用替加环素抗感染治疗。(5)对症支持治疗:呼吸支持、护肝、营养支持等。10月10日血培养结果回报为大肠埃希菌感染,替加环素敏感。经综合治疗后,患者血管活性药物剂量、乳酸水平、降钙素原水平、CRP和白细胞计数呈持续下降。入院治疗一周后,患者神志改善,呼唤可睁眼,氧合改善,复查心脏彩超提示射血分数由28%上升至36%,乳酸水平降至2.5 mmol/L。10月12日(入院第5天)患者出现解黑便,量约500 mL,色暗黑。行床旁胃镜检查见胃内多发溃疡并出血,给予套扎钛夹止血,并置入空肠管给予营养支持。因患者总胆红素水平持续升高,最高至336 μmol/L,故改用萘莫司他抗凝条件下进行人工肝治疗。患者共接受5次双重血浆分子吸附系统(dual plasma molecular adsorption system,DPMAS)和2次血浆置换(plasma exchange,PE),随后肝功能趋于稳定。但患者四肢坏疽进行性加重(见图1),反复查血管彩超提示未见血管闭塞。经骨科会诊后,于入院第50天行截肢手术。

2 讨论

本案例是肾脏结石经超声碎石后引发大肠埃希菌致血流感染,并导致感染性休克和多器官功能障碍综合征的典型案例,本案例的特殊之处在感染性休克导致DIC的同时合并严重的SPG。脓毒症性DIC属于血栓型DIC亚型,需要进行积极的抗凝治疗。SPG作为感染性休克导致的严重并发症,可能有效的治疗措施是抗凝治疗、抗休克治疗和补充天然抗凝物质。以下主要针对DIC在抗凝药物干扰下的诊断问题、DIC合并SPG时的抗凝药物选择和监测、通过免疫吸附进行抗炎治疗的有关问题展开讨论。

2.1DIC的诊断 案例中入院时血栓弹力图肝素酶对比实验明确提示有肝素残留,在肝素作用下DIC该如何诊断?凝血新四项是分子标志物检测,不受肝素影响。本案例中凝血新四项的TM达26.7 TU/mL提示内皮损害,TAT 94.5 ng/mL提示凝血酶活动亢进。据已有文献,TM>14.9 TU/mL联合TAT>23.1 ng/mL可诊断显性DIC,此时从新四项监测结果支持DIC的诊断[4]。此外,血栓弹力图积分法亦可用于DIC诊断[5]。凝血反应时间(R)>582 s计1分;血块形成速率(K)>394 s计1分;血块形成动力学(α角)<39°计1分;血块最大强度(MA)<39.5 mm计1分,总分≥2分即诊断为TEG-DIC。去除肝素影响的肝素酶修饰的血栓弹力图中R值为882 s,α角18.1°。因此根据血栓弹力图亦可诊断为DIC,这也为后续系统抗凝治疗提供依据。

2.2抗凝药物选择与监测 抗凝治疗包括两部分,一是系统抗凝,二是补充内源性抗凝因子。系统抗凝方案是小剂量普通肝素,考虑已达DIC低凝期,需系统抗凝打断DIC进展防止凝血底物进一步被消耗,同时周围性肢端坏疽需要系统抗凝治疗[1,6]。抗凝药物首选普通肝素,主要考虑普通肝素具有半衰期短、便于监测、一旦过量可用鱼精蛋白中和的优点。且凝血新四项中TM提示内皮损害,考虑到肝素能起保护内皮作用[7],故本病例首选普通肝素1 mg/h进行抗凝治疗,并采用血栓弹力图肝素酶对比试验滴定肝素剂量,以普通杯R时间/肝素酶杯R时间值的1.5～2作为抗凝目标,若比值>2,则适当降低肝素剂量,若比值<1.5,则加大肝素剂量,调整剂量后4～6 h复查[8]。此外,严重感染激活凝血,导致大量凝血底物被消耗,广泛微血栓形成加重缺血性改变,继而出现的肝功能衰竭又导致AT合成不足。感染性休克早期进行液体复苏,如使用过多胶体也会导致AT水平降低[9]。在国内目前尚无AT浓缩物的情况下,本病例选择输注新鲜冰冻血浆(FFP),根据输血指南按10～15 mL/kg输注FFP可补充约30%活性的AT。

遗憾的是,在患者接受普通肝素抗凝治疗有效时,患者出现消化道出血并发症。经过胃镜下止血后,因患者需要继续进行抗凝治疗,故改用甲磺酸萘莫司他(nafamostat mesilate,NM)抗凝。萘莫司他能抑制凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅻa活性,且在血中半衰期仅有8 min,这显著降低了患者的出血风险。目前在日本的重症监护病房(intensive care unit,ICU)中,甲磺酸萘莫司他是连续性血液净化疗法最常用的抗凝剂,比例达到85%[10]。本病例在调整为萘莫司他抗凝后,未再发生出血并发症。

2.3免疫吸附进行抗炎治疗 近年来研究报道了免疫吸附用于脓毒症治疗的有效性及安全性[11]。一项纳入44例脓毒症患者的前瞻性随机队列研究结果显示连续3天免疫吸附治疗能改善脓毒症患者的血流动力学,缩短重症监护室(ICU)的住院时间及降低ICU死亡率[12-13],还能减少机械通气时间,并且治疗过程中未出现明显并发症[14]。本案例在第2天感染加重时,加强了免疫吸附治疗清除炎症介质,这与后续血流动力学的稳定密不可分。

尽管本病例采用积极的抗凝、抗休克、抗炎治疗稳定了患者的生命体征,但是患者的四肢坏疽没有得到改善,并最终导致截肢。究其原因主要在于,患者本身出现感染性休克合并心源性休克,EF非常低,导致外周血流灌注严重不足;同时合并DIC,大量微血栓形成加重灌注障碍;早期院外大剂量去甲肾上腺素的使用不排除对SPG的影响[15-16]。有文献报道,无脓毒症基础病的情况下,单纯由三度房室传导阻滞导致的低心输出量亦能诱发SPG的发生[17]。本病例患者入科时全心射血分数仅28%,乳酸最高达28 mmol/L,且在发病3天即出现四肢缺血性改变,治疗难度极大。本病例中依据有创血流动力学监测指导血管活性药物使用,更换为肾上腺素并联合血液净化治疗后纠正低心输出量和容量过负荷的病理生理状态,是患者心功能改善的重要治疗措施。

综上所述,SPG是高致死率、高致残率的急重症,联合抗休克、抗凝和抗炎疗法是治疗SPG的有效方法。