恩替卡韦联合水飞蓟宾治疗乙型肝炎肝硬化的效果及对肝纤维化和微炎症状态的影响

冯 静

（潍坊市人民医院感染科，山东 潍坊 261041）

慢性肝病和肝硬化是世界范围内最常见的慢性疾病之一，也是肝细胞癌相关死亡的主要原因[1]。每年慢性肝病和肝硬化在全球范围内造成20 000人死亡，带来了严重的健康影响和残疾负担。全球有5亿人患有慢性肝病，最常见的原因是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）（2%）、乙型肝炎（60%）、丙型肝炎（29%）和酒精性肝病（9%）[2]。慢性乙型肝炎是指肝脏受到乙型肝炎病毒的入侵而引起的一系列慢性的肝脏损伤症状。当乙型肝炎病毒持续破坏患者的肝细胞，引起肝细胞炎症等变化，进而刺激肝脏细胞外基质的合成和降解，肝脏中纤维组织异常沉积，进而逐渐变成肝硬化[3]。水飞蓟宾在中国临床用于治疗乙型肝炎病毒引起的肝纤维化/肝硬化已有20多年的临床经验[4]。水飞蓟宾主要在肝脏细胞膜表面有一层保护蛋白，起到保护肝细胞的作用，从而阻止肝细胞变性坏死和再生，同时还能促进蛋白质的合成。有研究表明，水飞蓟宾对慢性肝炎、脂肪肝、酒精性肝损伤均有较好的效果[5]。本文主要探讨恩替卡韦联合水飞蓟宾治疗乙型肝炎肝硬化的效果及对肝纤维化和微炎症状态的影响，为临床治疗提供辅佐证据，为早期肝纤维化和肝硬化争取有利的治疗方案，促进乙型肝炎肝硬化患者的疗愈。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2022年1～12月在本院就诊的80例乙型肝炎肝硬化患者，把80例患者随机分为两组，一组为恩替卡韦联合水飞蓟宾治疗（联合组）；另一组为常规治疗（对照组）。两组除了用药方案不相同，其他一般资料基本一致。两组患者的性别、年龄、病程和BMI不存在统计学差异（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者的一般资料

1.2 对象与方法 两组患者具体的用药方案：联合组使用恩替卡韦0.5毫克/次，1次/日，水飞蓟宾0.14毫克/次，3次/日；对照组仅用恩替卡韦，用药方式与联合组相同。两组患者共治疗3个月。

1.3 观察指标 ①采用全自动化分析仪测定两组治疗前后的肝纤维化指标水平变化，测得的指数包括层粘连蛋白（LN），透明乐酸（HA）、Ⅰ型前胶原（PCⅠ）及Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）。②测定两组治疗前后的微炎症指标水平变化，包括白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。

1.4 统计学方法 所有资料均基于SPSS 25.0分析。计量资料采用（）统计，计数资料采用[n（%）]统计，两变量的相关性采用χ2检验和t检验进行统计。进行独立样本t检验和χ2检验比较本研究的观察指标。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较 治疗前，两组患者的LN、HA、PCⅠ、Ⅳ-C水平基本一致，差异无显著性（P＞0.05）；治疗3个月后，联合组的LN、HA、PCⅠ、Ⅳ-C水平明显低于对照组，差异有显著性（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者肝纤维化指标比较（）

表2 两组患者肝纤维化指标比较（）

2.2 两组患者肝脏微炎症指标 治疗前，两组患者的IL-2、IL-6、TNF-α水平基本一致，差异无显著性（P＞0.05）；治疗3个月后，联合组的IL-2、IL-6、TNF-α水平显著低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者肝脏微炎症指标比较（）

表3 两组患者肝脏微炎症指标比较（）

3 讨 论

肝脏是一个可以快速再生的器官，持续的肝损伤会发生愈合和瘢痕组织形成，从而导致脏器的纤维化，最终导致肝硬化。肝损伤发生的病因多种多样，主要有病毒性因素、酒精性因素、非酒精性因素等。在所有的致病因素中，我国最常见的病因是病毒性因素，特别是乙型肝炎病毒。我国曾属于乙型肝炎高度流行地区，HBV感染的患病率从1992年的9.75%下降到2016年的7.2%[6]。在中国，大约7%的普通人群中发现了乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。根据WHO分类标准，中国现为乙型肝炎中度流行区[2]。

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是影响人类健康的公共问题。在中国，慢性HBV感染是发生肝纤维化、肝硬化甚至原发性肝癌的最主要原因，HBV感染在中国呈中度流行状态，因此应对慢性乙型肝炎患者进行常规评估，以指导管理和提示治疗需求。失代偿性肝硬化、肝细胞癌是造成乙型和丙型肝炎感染相关死亡的主要原因[7]。

慢性肝性炎症可导致肝脏结构和功能的破坏，肝纤维化是持续的病毒复制和慢性炎症的结果，可进展为肝硬化。肝硬化的特点是具有明显的组织学特征，如再生结节和纤维间隔。肝硬化表现为肝纤维化的晚期，再生结节的组织学发育被纤维带包围，导致门脉高压和终末期肝病。肝硬化伴随着肝血管系统的扭曲，这导致门静脉和动脉血液供应直接分流到肝小叶中心，这一变化损害了肝窦和相邻肝实质细胞之间的交换[8]。肝硬化降低了肝实质功能，并创造了与肿瘤相容的环境。目前，尚无有效的方法彻底治愈肝硬化，因此应重视HBV相关肝病的预防。

近几年，对HBV生命周期和持续感染的免疫发病机制有了更深的了解，以及药物开发方面的不断创新，使得治疗慢性HBV感染的方法不断更新。有文献显示，联合用药较单一用药治疗乙型肝炎肝硬化，可减少病毒抗原负荷的药物，增强免疫反应的免疫调节剂[9-10]。

乙型肝炎纤维化的过程是免疫系统被激活，肝脏释放大量的细胞因子和趋化因子，细胞因子介导细胞间相互作用，趋化因子介导细胞迁移，介导活化白细胞浸润肝组织。细胞因子和趋化因子都是纤维化发生的活跃参与者，因此它们可以作为肝纤维化发展的生物标志物[11]。从药理学角度来看，水飞蓟宾是一种源自水飞蓟植物（水飞蓟）的天然黄烷酮，水飞蓟宾在肝脏脂质积累、脂质代谢基因表达和FA驱动的氧化应激方面具有细胞调节和保护作用，水飞蓟宾在脂肪变性细胞中能够减少脂肪堆积和改善脂质过量引起的氧化失衡[12]。水飞蓟宾与磷脂酰胆碱（PC）的配方可提高溶解度和生物利用度，克服水飞蓟宾的水溶性低及吸收性和生物利用度差的特点，与磷脂酰胆碱在抵抗类脂过氧化、保护细胞膜功能，以及保护肝细胞膜上产生了协同效果[13]。恩替卡韦是一种相对较新的且耐受性非常高的化合物，具有很高的抗病毒功效，被认为是HBeAg阳性患者的一线治疗药物，且能抑制HBV聚合酶活性，如HBV DNA正链生成、基因逆转录链生成，以及聚合酶备用启动。本次研究结果显示，恩替卡韦联合水飞蓟宾应用使肝纤维化指标LN、HA、PCⅠ、Ⅳ-C低于对照组（P＜0.05），肝微炎症指标血清中IL-2、IL-6、TNF-α低于对照组（P＜0.05）。提示恩替卡韦联合水飞蓟宾治疗能够显著缓解乙型肝炎肝硬化患者的肝纤维化，降低肝微炎症状态，提高肝功能的恢复，治疗效果较佳[14]。

综上所述，恩替卡韦联合水飞蓟宾对乙型肝炎肝硬化患者肝纤维化和微炎症状态具有改善作用，具有良好的临床疗效。