依帕司他联合胰激肽原酶在2 型糖尿病周围神经病变（DPN）患者中的应用效果

金明慧，赵桂增，侯文丽

山东省郯城县第一人民医院药学部，山东郯城 276199

2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2, T2DM）是由于各种原因引起的体内胰岛素分泌不足或不能被有效利用[1]，从而引起机体的持续高血糖，并伴随血管、神经等疾病的发生，从而对相应器官组织等造成威胁。糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy, DPN）是T2DM 最常见的并发症之一，对感觉和运动神经造成损害。最新的国际流行病学研究表明，50%～60%的糖尿病患者会出现PI3K 信号通路异常。目前临床上对DPN 的治疗主要是控制病情，改善临床症状。胰激肽原酶是一类血管扩张药，可有效改善微循环和神经损伤，但其单独使用尚不能完全适应糖尿病周围神经病变的需要。依帕司他是一种醛糖还原酶抑制剂[2]，具有抑制醛糖分解，改善神经功能的作用。鉴于此，本研究选取2020 年1 月—2021 年1 月山东省郯城县第一人民医院收治的2 型糖尿病周围神经病变患者128 例为研究对象，以探究依帕司他联合胰激肽原酶的疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院收治的2 型糖尿病周围神经病变患者128 例为研究对象，随机分为观察组、对照组，各64例。对照组男34 例，女30 例；年龄53～78 岁，年龄（67.63±4.57）岁。观察组男33 例，女31 例；年龄53～79 岁，平均（68.09±4.24）岁。两组研究对象的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。此次研究经本院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》中的诊断标准且经肌电图诊断确诊；②病史资料齐全；③签署知情同意书。

排除标准：①其他因素所致神经病变者；②合并其他严重疾病者；③肝肾功能异常者；④不耐受治疗者。

1.3 方法

1.3.1 对照组 应用胰激肽原酶治疗，空腹服用胰激肽原酶肠溶片（国药准字H19993611，规格：120 U×40 片），120 U/次，3 次/d[3]，持续用药3 个月。

1.3.2 观察组 在对照组基础上应用依帕司他片（国药准字H20040012，规格：50 mg×10 片）治疗，于饭前口服，50 mg/次，3 次/d，持续用药3 个月。

1.4 观察指标

①临床疗效。显效：临床症状消失，膝腱反射恢复，神经传导速度显著提升；有效：临床症状有所缓解，膝腱反射有好转，神经传导速度有所好转；无效：临床症状无变化，膝腱反射未改变，神经传导速度无变化或变化不明显。总有效率=（有效例数+显效例数）/总例数×100%。

②神经功能。使用多伦多临床评分系统（Toronto Clinical Scoring System, TCSS）评价，包括神经症状、神经反射及感觉功能维度，神经症状0～10分，神经反射0～4 分，感觉功能0～5 分，分数越高神经功能越差[4]。

③神经传导速度。包括正中及腓总运动、感觉神经传导速度，采用电学方法进行测定。

④不良反应。对比两组患者的不良反应发生率，包括头痛、腹部不适、肝肾功能损伤。不良反应发生率=总发生例数/总例数×100%。

1.5 统计方法

采用SPSS 18.0 统计学软件处理数据，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间差异比较进行t检验；计数资料以[n(%)]表示，组间差异比较进行χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较

观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者的临床效果比较

2.2 两组患者的神经功能比较

观察组神经功能评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者的神经功能比较［(±s)，分］

表2 两组患者的神经功能比较［(±s)，分］

images/BZ_33_1317_2570_2275_2620.png观察组（n=64）对照组（n=64）t 值P 值3.31±0.41 5.25±0.56 22.362＜0.001 1.36±0.35 2.17±0.40 12.192＜0.001 1.76±0.33 2.41±0.46 9.185＜0.001

2.3 两组患者的神经传导速度比较

观察组神经传导速度指标优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者的神经传导速度比较［(±s)，cm/s］

表3 两组患者的神经传导速度比较［(±s)，cm/s］

images/BZ_34_271_375_1229_475.png观察组（n=64）对照组（n=64）t 值P 值52.51±4.33 47.62±3.57 6.971＜0.001 46.68±4.38 41.21±3.30 4.980＜0.001 47.77±3.66 40.52±2.28 13.451＜0.001 41.83±4.31 37.05±4.19 6.362＜0.001

2.4 两组患者的不良反应比较

两组不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组患者的不良反应比较

3 讨论

DPN 是一种严重危害人类健康的疾病。在1 型和2 型糖尿病中，DPN 的发病率都较高，男性和女性的发病率相当。DPN 可侵犯感觉神经、运动神经和自主神经[5]，引起运动和感觉功能障碍。患者的主要症状是四肢远端和躯干局部出现麻木、疼痛和异样的感觉，并有类似于“袜子”或“手套”的感觉，严重时还会出现肌肉萎缩。其中50%～75%的非创伤性截肢是由DPN 所致，其发病5～10 年间，病死率高达25%～50%，而DPN 所致的5～8 年病死率高达29%～44%，严重影响了患者的身心健康和生活质量。糖尿病的神经系统损伤中，以感觉障碍为主要表现的是糖尿病的多发性周围神经病，其病理变化包括神经远端变性、纤维丢失、阶段性脱髓鞘及髓鞘化，因此被称为远端轴突疾病[6]。目前，糖尿病的发病机理仍不十分明确，多项研究将其归结为慢性高血糖所致的代谢紊乱、微循环功能障碍及自身免疫功能障碍。目前普遍认为，长期高血糖会造成脂质代谢异常，造成血管内膜增生、毛细血管基底膜增厚、血管及内皮细胞水肿、糖蛋白沉积、管壁变窄、微循环受阻等，造成脑缺血、低氧、氧化应激、过度产生自由基及终末糖基化产物（advanced glycation end products, AGEs），而AGEs 的过度积累又会加剧氧化应激，从而形成一个恶性循环，最终导致DPN。

DPN 其发病机制尚不明确，胰激肽原酶是一种蛋白水解酶，在进入人体内进行分解后[7]，能够促进DPN 患者的血管扩张，增加组织血流量，降低血液黏稠度，从而改善细胞长期缺血缺氧状态，改善神经营养、促进受损神经修复。胰激肽原酶中的有效成分能够与血管产生相互作用，促进激肽原降解，激肽系统被有效激活，产生更多的激肽，然后人体血管在激肽的作用下，会出现血管扩张、血流量增加、血管通透性提高等症状，从而改善血液循环系统。与此同时，在糖尿病患者使用胰激肽原酶进行糖尿病治疗的过程中，血管中所形成的血栓可通过缓激肽、组胺多肽的共同作用，形成负反馈，之后，人体血管内皮细胞可生成前列环素（prostaglandin-I-2, PGI2），对血管中血小板聚集效应起到了良好的干预作用，最终导致血栓消失[8]。此外，此药物的有效成分可在人体中生成纤溶酶，能够有效降低患者血液中的纤维蛋白量，从而规避血栓形成风险。除此之外，对于糖尿病患者来说，使用胰激肽原酶可以降低肾脏血管阻力，同时还可以改善外周血液状况，降低血液黏稠度，减少心肌的耗氧量，缓解缺氧和心肌细胞的损伤，从而提高自己的心脏收缩能力，让心功能逐渐恢复。但单独使用胰激肽原酶效果并不理想，需与其他药物联合使用才能提高疗效。

糖尿病（diabetes mellitus, DM）患者体内的多羟基葡萄糖在醛糖还原酶催化下转变为山梨醇[9]，导致体内山梨醇含量增加，从而引起氧化应激。依帕司他是一种醛糖还原酶抑制剂，能够抑制与神经损伤密切相关的多元醇代谢通路。醛糖还原酶（aldose reductase, ARG）抑制剂是一种理想的治疗药物，不仅可以改善患者的神经传导速率，改善患者的感觉及运动能力，还可以改善患者的麻木、疼痛等症状。此外，还能有效控制高血糖，对糖尿病有很好的治疗作用。服用药物后，血药浓度在1 h 内就会达到高峰，在24 h 内就会排出，主要集中在消化道、肝脏和肾脏等部位。药理研究显示，依帕司他能明显提高坐骨神经内的髓鞘厚度和髓神经纤维的致密程度[10]，同时还能提高轴突的直径和直径，明显改善坐骨神经形态。同时，它还可以通过非竞争性、可逆性地抑制醛糖还原酶的活性，干扰醛糖还原酶的代谢途径，从而降低山梨醇的形成、积累。临床应用证明依帕司他和胰激肽原酶对2 型尿病周围神经病变有良好的治疗效果，对缓解2 型糖尿病周围神经病变的氧化应激、改善神经功能有一定的作用。依帕司他是一种醛糖还原酶抑制剂，可以抑制体内的醛糖还原酶的释放，从而降低体内葡萄糖转化为山梨醇的速度。前期研究发现，依帕司他和胰激肽原酶可以相互补充，更好地改善神经传导速度，提高患者的神经功能，从而达到更好的治疗效果。因此，临床可以根据需要及时应用此种治疗方法，以提升临床效果[11]。

研究结果表明，观察组总有效率高于对照组，神经功能评分低于对照组，神经传导速度指标优于对照组（P＜0.05）。两组不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。可见，在2 型糖尿病周围神经病变患者的治疗中，单用胰激肽原酶效果并不显著，因此可以联用依帕司他进行治疗，此种用药方法能显著提升临床疗效。这主要是因为：两种药物联用后可以形成优势互补，从而提升整体效果，并改善观察组神经传导速度，继而确保患者整体状况的改善。

综上所述，依帕司他联合胰激肽原酶效果显著，可改善患者神经功能，改善神经传导速度，且不良反应较少，值得推广。