阿加曲班联合阿替普酶治疗急性缺血性卒中的可能性：来自中国学者提供的高级别临床循证依据

樊东升

卒中是全球人口致死致残的重要疾病，其中急性缺血性卒中约占全部卒中的80%[1]。静脉溶栓是目前指南推荐治疗急性缺血性卒中的有效手段之一[2]，但只有30%左右的患者通过静脉溶栓可实现完全再通，且初次溶栓后仍有14%～34%的患者发生再闭塞，因此，亟需简单有效的手段以改善血管再通效果及患者预后[3-4]。

原位血栓延长和局部高凝状态是目前溶栓后血管再闭塞的主要原因，而凝血酶是血栓形成过程的关键因子[5]。作为一种选择性凝血酶抑制剂，阿加曲班与传统抗凝药物相比，具有直接、深入和安全的药理作用特点，已被广泛应用于急性缺血性卒中的治疗[6-8]。

然而，出于对出血风险的考量，溶栓后24 h内抗栓药物的使用一直是临床指南严格控制的“禁区”。而基础研究及早期临床研究证明，阿加曲班可提高急性缺血性卒中阿替普酶静脉溶栓的血管再通率，并且未增加额外的出血风险[9-13]，但尚缺乏高级别循证依据的支持。

2023年2月，首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心王伊龙教授团队与北部战区总医院陈会生教授团队合作，在国际权威期刊JAMA上发表了阿加曲班联合rt-PA治疗急性缺血性卒中（argatroban plus rt-PA for acute ischemic stroke，ARAIS）研究的结果[14]。该研究比较了阿加曲班联合阿替普酶对比单用阿替普酶在改善急性缺血性卒中患者90 d神经功能方面的作用，为溶栓后早期启动抗栓治疗的安全性与有效性提供了新的高级别循证医学证据。

ARAIS研究是王伊龙教授与陈会生教授于2018年底合作牵头发起的，由全国50家医院共同完成。该研究是一项前瞻性、多中心、开放标签、盲法终点评估的随机对照临床研究，用以评价阿加曲班联合阿替普酶治疗发病4.5 h内的缺血性卒中患者的有效性及安全性。它是迄今为止已完成的阿加曲班联合阿替普酶治疗缺血性卒中的最大规模的Ⅲ期临床研究。

在纳入统计分析的760例患者中，阿加曲班联合阿替普酶治疗组与单用阿替普酶组分别有210例（63.8%）与238例（64.9%）患者达到主要疗效终点（90 d mRS 0～1分），两组之间的差异不具有统计学意义（校正RR0.98，95%CI0.88～1.10，P=0.78）。在安全性结局上，两组90 d内症状性颅内出血、PH2型脑出血与严重系统性出血等不良事件的发生率差异均无统计学意义。

ARAIS研究的结果表明，阿加曲班联合阿替普酶治疗急性缺血性卒中，在保证治疗安全性的同时能够兼顾有效性，提示溶栓后早期启动抗栓治疗是安全、可行的。这项研究填补了该领域大规模、高质量临床研究的空白，为未来临床工作的开展及相关指南的制定，提供了来自中国的高级别循证医学证据。它是对该领域传统观念的大胆革新，研究结果有望启发、带动更多的研究，通过寻找更加合适的目标人群，发掘更强力有效的抗栓药物，定位更加精准合理的目标人群，进一步实现疗效的突破，为患者带来更多的临床获益。