卒中后失眠的研究进展

杨行妹，韩美荣，蒋雪龙，何忠明，韩芳（*第一作者）

卒中是第二大死亡原因，也是致残的主要原因之一，在世界范围内发病率越来越高，2010年，首次卒中发作患者较1990年增长68%[1]。卒中后遗症的长期影响包括行动能力、认知能力、语言和交流障碍，以及情绪问题、日常生活活动困难和社交障碍[2]。卒中后睡眠常发生改变，失眠障碍是卒中的一个危险因素[3]，也是卒中后6个月生活满意度的独立预测因素[4]。失眠障碍是以频繁而持续的入睡困难和（或）睡眠维持困难并导致睡眠质量差为特征的一种睡眠障碍。失眠障碍可孤立存在，或者与精神障碍、躯体疾病或物质滥用共病，可伴随多种觉醒时的功能损害[5]。据报道，在普通人群中，按照不同的失眠定义标准，失眠患病率为6%～48%[6]。失眠的患病率在卒中患者中更高[7-8]。卒中后失眠与抑郁、残疾和疲劳之间有较高的相关性[7，9-10]，对卒中后1年重返工作岗位的影响较大[10]。多项研究已经探讨了睡眠障碍对卒中的影响，包括失眠作为卒中的危险因素[11]，睡眠在卒中恢复中的作用等[12]。本文对卒中后失眠障碍的流行病学、发病机制及治疗等进行综述，为卒中后失眠障碍提供客观的评估和干预治疗。

1 卒中相关睡眠障碍的流行病学

失眠是常见的睡眠问题，在成人中的患病率在10%～15%，并呈慢性病程，近半数严重失眠者可持续10年以上[13]，睡眠困难和失眠可能随着年龄的增长而增加[14]。研究表明老年人失眠的患病率明显增高[15]，且在患病率上存在性别差异，女性失眠的患病率较高，一项荟萃分析表明，女性患失眠的比例比男性高41%[16]。失眠最常见的共病是抑郁和焦虑，有失眠/失眠症状的患者抑郁发生率为24%～72%，而无失眠症状的患者抑郁发生率为9.25%～25%[17]。同样，有失眠障碍的患者焦虑发生率为30%～41%，而无失眠障碍的患者焦虑发生率为9.2%～15.1%[18]。失眠的常见共病还包括痴呆症和认知障碍，其中有失眠障碍的患者比没有失眠障碍的患者患痴呆症的比例更高。有失眠障碍的患者与没有失眠障碍的患者相比，认知障碍率增高（13%vs.19.8%），但差异无统计学意义[19]。高血压患者中伴失眠症状与不伴失眠症状的比例为66.7%～75.8%vs.68.9%～70.5%，糖尿病患者中伴失眠症状与不伴失眠症状的比例为21.9%～40.9%vs.21.2%～31.7%，卒中前经常有失眠症状和无失眠症状患者的比例为20.4%vs.20.5%[20]。

卒中患者的失眠发生率接近57%，38%的患者卒中前存在失眠症状[21]。一项基于睡眠问卷的研究报告显示失眠障碍与心、脑血管疾病之间存在显著相关性[22]。另一项对11 863名参与者的前瞻性研究显示，主观失眠障碍与高血压和心脑血管疾病的风险增加相关[23]。一项长达4年的随访研究，共纳入21 438例失眠患者和64 314名健康人，结果显示失眠组比健康对照组卒中风险高54%，持续性失眠障碍患者卒中的风险最高，其次是复发性失眠障碍患者，与其他失眠障碍患者相比，缓解期失眠障碍患者的卒中风险最低，但风险仍高于无失眠障碍患者[24]。越来越多的证据表明卒中患者经常出现睡眠障碍，卒中与心、脑血管疾病发病率增加有关[25]。对急性缺血性卒中的多导睡眠监测（polysomnography，PSG）研究进行荟萃分析，结果表明卒中患者在睡眠效率、总睡眠时间和入睡觉醒时间方面比对照组睡眠质量更差[26]。有研究显示约1/3的卒中患者存在失眠：在使用诊断标准评估失眠的研究中，卒中后急性期失眠的患病率为32.5%，亚急性期为34.8%[27]；在使用问卷调查报告自我评估失眠时，卒中后急性期失眠的总患病率为47.1%，亚急性期失眠的总患病率为50.4%。失眠为多种因素所致，医院环境在其中起很大作用，急性卒中患者发生睡眠剥夺与卒中相关精神障碍的风险增加相关[28-29]。一项在不同的时间点对失眠进行评估的研究显示，失眠症状的患病率接近50%[30]。此外，慢性卒中后失眠与患者的致残率和死亡率增加相关[31]。卒中急性期后患者仍受睡眠的困扰，应考虑失眠转为慢性的风险，需要给予积极治疗。

一项卒中后疲劳的回顾性荟萃分析发现，抑郁、焦虑和睡眠障碍与卒中患者疲劳有关，睡眠障碍几乎使卒中后疲劳的风险增加一倍[32]。在一项评估卒中后1个月患者的研究中，睡眠质量差与卒中后焦虑独立相关[33]。一项大型前瞻性研究发现，卒中后抑郁患病率在卒中后3个月和12个月分别为35%和25%，睡眠障碍和疲劳的发生情况与抑郁症相似，在3个月或6个月时没有抑郁的患者中，至少有10%的患者在12个月后会出现抑郁，因此需要对卒中后患者的神经精神情况进行至少1年的随访[34]。另一方面，高达5.6%的卒中患者可能会出现睡眠增多的症状，这是丘脑卒中的重要特征之一，一项研究发现丘脑卒中患者夜间慢波睡眠减少，提示丘脑神经突触受损[35]。

2 卒中后失眠障碍的发病机制

近年来，一些研究将患者睡眠时间超出推荐睡眠时间作为卒中的可能危险因素进行了相关调查，得出的结果并不一致[36]。在一项涉及100多万参与者的大型研究中，极短和极长的睡眠时间都与卒中相关[37]。一项包括20项前瞻性队列研究的荟萃分析显示，睡眠时间与卒中发生率和死亡率之间呈U形关系，表明长时间睡眠的风险略高于短睡眠，对于较短睡眠时间的患者，卒中发生风险的OR值为1.33（95%CI1.19～1.49），长睡眠时间卒中发生风险的OR值为1.71（95%CI1.50～1.95）[38]。另一项荟萃分析显示患者卒中风险的差异性较大，卒中和睡眠时间之间存在J形关联[39]。一项涉及79 881名瑞典参与者的大型队列研究评估了已知与不同睡眠特征相关的单核苷酸多态性对卒中风险的影响，表明睡眠时间长短的遗传倾向与总体卒中风险之间没有关联，但睡眠时间短与大动脉卒中风险增加之间可能存在关联[40]。

多项荟萃分析评估了睡眠时长与卒中的关联。在睡眠呼吸暂停心血管终点事件研究（sleep apnea cardiovascular endpoints study，SAVE）中，作者通过血氧仪记录时间对睡眠时间进行了估计，表明长睡眠时间与卒中风险显著相关（HR1.79，95%CI1.22～2.63）[41]。一项纳入15项研究（23个队列）的荟萃分析显示入睡困难、维持睡眠困难和非恢复性睡眠与心脑血管事件风险呈正相关，相对风险分别为1.27（95%CI1.15～1.40）、1.11（95%CI1.04～1.19）和1.18（95%CI1.05～1.33），难以入睡、维持睡眠困难和非恢复性睡眠的失眠与未来心脑血管事件的风险增加有关[42]。然而，睡眠时长与卒中风险的关系仍然不确定，因为相关荟萃分析没有发现二者之间的关联[43]。

目前为止，睡眠时间可能影响卒中风险的原因尚不清楚。有研究表明，睡眠不足可能通过自主神经系统、内皮功能、胰岛素和血糖调节、炎症和凝血等几种病理生理机制，间接增加心血管事件风险。睡眠不足还与高胆固醇血症和冠状动脉钙化发生率增加有关[44]。此外，睡眠不足相关的生物途径还包括褪黑素分泌减少、胃促生长素增加和瘦素水平降低等，可能导致患者食欲增加；相反，睡眠时间过长则与炎症标志物（TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17、CRP、凝血分子、细胞黏附分子和内酯素）水平升高有关[45]。

短睡眠者和长睡眠者的卒中风险都略有增加，昼夜节律失调对卒中风险、严重程度和预后都有影响，但关于长睡眠与卒中之间关系的文献很少。未来的研究应侧重于睡眠时间引起卒中风险的致病机制的研究，并通过客观测量睡眠时间的前瞻性研究阐明短睡眠和长睡眠与卒中的关系。此外，卒中的发生可能与昼夜节律变化相关，昼夜节律失调与心血管风险增加有关，如缺血性卒中、心肌梗死和心源性猝死都呈昼夜节律变化，这些疾病的发病率都在清晨达到高峰。昼夜节律通过儿茶酚胺水平、血压、心率、迷走神经调节、血小板聚集性和免疫反应等影响心血管系统，进而可能对卒中风险产生影响。一些昼夜节律基因多态和单倍型成为卒中的潜在遗传危险因素。与卒中保护作用相关的基因是Clock基因的单核苷酸多态以及PER1和PER2基因。全基因组关联研究表明，褪黑素受体2基因变异与代谢紊乱风险之间存在关联，如2型糖尿病和胰岛素抵抗，后者可能反过来增加卒中风险[46]。

3 卒中后失眠障碍的治疗

卒中后失眠障碍的治疗通常包括非药物治疗和药物治疗。非药物治疗：首先应关注睡眠卫生与健康教育，良好的睡眠卫生与睡眠健康教育可以改善卒中相关睡眠障碍。应鼓励卒中患者进行康复锻炼，限制烟、酒、咖啡或茶等兴奋性物质的摄入；卒中患者晚餐不宜过饱；建议保持良好生活习惯（固定作息时间、卧室只用来睡眠等）；营造良好的睡眠环境（减少噪声和夜间光线等）。其次为认知行为疗法。一项针对急性缺血性卒中患者的随机、盲法、对照研究结果显示，相比未接受心理护理的患者，采用心理护理患者的匹兹堡睡眠质量指数和雅典失眠量表评分显著降低，且焦虑自评量表、抑郁自评量表评分明显下降[47]。另有研究表明认知行为联合药物治疗或联合护理干预可以明显改善卒中相关失眠、焦虑及抑郁情绪[48]。此外，认知行为疗法对卒中患者的短期焦虑情绪有改善作用，并有利于卒中后抑郁的康复[49]。

药物治疗：针对卒中相关失眠的药物治疗缺乏大规模临床研究，现有证据表明有些治疗失眠的药物可以用于治疗卒中相关失眠。包括苯二氮䓬类（阿普唑仑、艾司唑仑、地西泮等）、非苯二氮䓬类（唑吡坦、右旋佐匹克隆、扎来普隆等）、褪黑素及褪黑素受体激动剂（雷美替胺、阿戈美拉汀等）、食欲素受体拮抗剂（雷美替胺、苏沃雷生等）[50]。有研究对卒中后持续3个月或更长时间的疲劳进行了为期6周的莫达非尼治疗，结果显示患者的疲劳感和生活质量得到改善。尽管卒中后抑郁对药物治疗的反应很差，但一项荟萃分析显示，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂在治疗卒中后抑郁和焦虑方面有效，并在运动功能、认知功能和依赖性方面均有改善[51]。中成药物也可改善老年卒中及卒中急性期失眠患者的睡眠质量，降低神经功能损害程度；中草药在治疗卒中相关失眠方面可能有潜在益处，其安全性可能优于传统的镇静催眠药物。

除了药物疗法，其他治疗卒中后抑郁和失眠的方法有心理疗法、强光疗法、经颅磁刺激和针灸等，一些证据表明，这些方法对日间嗜睡、疲劳、情绪和生活质量的改善均有益[52]。一项随机对照试验，将伴有抑郁和失眠的缺血性卒中患者随机分为两组，分别接受强光治疗和艾司西酞普兰综合疗法或艾司西酞普兰单独治疗，与单一疗法相比，综合疗法显著改善了患者的抑郁和失眠障碍[53]。

总之，卒中后睡眠和情绪障碍之间存在双向关系，卒中后失眠和睡眠-觉醒周期障碍、抑郁症及疲劳的治疗应该采用综合治疗方法，目标是通过合适的神经康复和心理治疗来改善卒中患者的睡眠-觉醒周期等。卒中后失眠障碍很常见，大约1/3的人存在失眠，使用卒中后诊断工具对睡眠障碍特别是失眠进行常规筛查是必要的，尤其在睡眠障碍与抑郁症、焦虑症并存的情况下。但迄今为止，卒中人群睡眠紊乱的发病机制仍不清楚，有必要进行严格和大规模的试验，以阐明卒中患者中不同睡眠障碍发生的原因及处理方法。此外，开展卒中后睡眠障碍的临床研究也非常重要，目前的证据表明应该将睡眠评估纳入到卒中患者的常规监测中，而关于卒中前后失眠障碍的监测，则有待进一步研究。

【点睛】卒中患者约有1/3存在失眠，卒中与失眠呈双向关系，卒中后失眠与焦虑、抑郁及心脑血管疾病密切相关，本综述阐述了卒中后失眠的流行病学、发病机制及其治疗进展的相关研究。