卒中相关睡眠障碍

张亚男，王赞

卒中相关睡眠障碍（stroke-related sleep disorders，SSD）是卒中后常见症状之一，SSD是指在卒中后首次出现或卒中前已有的睡眠障碍在卒中后持续存在或加重，并达到睡眠障碍诊断标准的一组临床综合征。SSD分为两种类型：卒中后睡眠障碍和卒中伴随睡眠障碍[1]，主要包括失眠障碍、睡眠呼吸障碍（sleep disordered breathing，SDB）、昼夜节律相关睡眠-觉醒障碍（circadian rhythm sleepwake disorders，CRSWDs）、中枢性过度睡眠、不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）/睡眠中周期性肢体运动（periodic limb movements of sleep，PLMS），以及快速眼动睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）[2]。

1 卒中相关的急性失眠和失眠障碍

50%的卒中患者发病前患有失眠障碍，失眠障碍不仅影响卒中患者的生活质量，还会促进卒中复发、残疾、认知功能下降，以及焦虑、抑郁甚至自杀等躯体、心理疾病的发生。卒中后1个月失眠障碍的发生率为37.7%，卒中后6个月失眠障碍的发生率为29.9%。卒中亚型分析显示，随着失眠严重程度（失眠障碍缓解型＜复发失眠障碍＜持续失眠障碍）的增加，4年内卒中的患病风险明显增加[3]。卒中发生睡眠障碍的病因：卒中病灶及远隔部位损伤；脑干背侧或被盖、丘脑旁正中和外侧、皮质下等部位损伤；环境因素（光和噪声）、共患躯体疾病（如呼吸衰竭和心力衰竭）、应激和抑郁等。卒中合并抑郁的比例为24%～72%，卒中合并焦虑的比例为30%～41%，卒中后急性失眠向慢性失眠转变可能与伴发卒中后抑郁有关，卒中患者中女性比男性合并抑郁的风险高41%[4]。

卒中后出现急性失眠，应尽早进行相应治疗，避免由急性失眠转变为慢性失眠障碍。建议进行积极的睡眠卫生教育（舒适的睡眠环境），认知行为治疗（cognitive behavioural therapy for insomnia，CBTI）和简明行为疗法（brief behavioural treatment-insomnia，BBTI）[5]，结合音乐、正念及虚拟现实等技术改善卒中相关失眠障碍。结合太极、气功、虚拟现实等技术的线上人工智能CBTI法显示出极大的优势[6-7]。药物治疗首选苯二氮䓬类受体激动剂（唑吡坦、扎来普隆、右佐匹克隆等）、褪黑素受体激动剂以及具有促眠作用的抗抑郁药，苏沃雷生与雷美替胺可以改善老年卒中患者的睡眠质量[8]，经颅直流电、经颅交流电、经颅磁刺激和光照疗法等物理治疗可改善卒中患者睡眠质量，缓解疲劳。针灸和中药治疗对某些卒中合并失眠障碍患者有效。

2 卒中相关的睡眠呼吸障碍

全球约有10亿人患有睡眠呼吸暂停综合征，有8000万人患有卒中，美国就有700万卒中患者，500万TIA患者，而中国有1242万人患有卒中。1965年Gastaut和Jung报道了呼吸暂停现象，并提出呼吸暂停的实质是睡眠状态下上气道狭窄、塌陷和阻塞。睡眠呼吸暂停（sleep apnea，SAS）根据多导睡眠监测（polysomnography，PSG）参数分为阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）、中枢性睡眠呼吸暂停（central sleep apnea，CSA）和混合性睡眠呼吸暂停（mixture sleep apnea，MSA）。根据呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）分为轻度OSA（5次/小时≤AHI≤15次/小时）、中度OSA（15次/小时＜AHI≤30次/小时）和重度OSA（AHI＞30次/小时），30～70岁的人群中，34%的男性和17%的女性患有轻度以上的OSA，13%的男性和6%的女性患有中度OSA。轻度OSA使卒中的患病风险增加2.24倍，中度OSA使卒中的患病风险增加3.56倍，AHI值每增加1，卒中风险增加6%。基于体素的形态测量或皮质厚度分析方法的神经影像学研究显示OSA患者大脑有与缺氧相关的灰质结构变化，特别是在额叶区、前扣带皮质和杏仁核-海马区，而白质纤维损伤常出现在胼胝体、扣带回、穹隆、内囊、小脑和皮质脊髓束[9-10]。脑小血管病人群合并OSA者存在广泛脑白质高信号及认知功能相关的大脑白质纤维损害，提示患有OSA的脑小血管病患者神经认知功能受损的风险可能会增加。OSA导致卒中的机制：间歇低氧和睡眠片段化引起交感神经兴奋，从而导致血压升高、心力衰竭和心房颤动等心律失常；通过影响代谢功能导致高脂血症、肥胖、冠心病和糖尿病；引起IL、细胞黏附因子和TNF等炎性改变；细胞内皮损伤加重动脉硬化等[11]。

72%的卒中后患者合并SAS，其中CSA占7%，OSA占70%；卒中后AHI＞5次/小时者占71%，AHI＞20次/小时者占40%，AHI＞30次/小时者占30%。在卒中急性期65%的患者为体位性OSA，卒中恢复期33%为体位性OSA。卒中合并SAS的机制：大脑半球和脑干的损伤，鼻腔、咽腔和气道的狭窄导致睡眠中呼吸道括约肌活动的减弱和呼吸道直径缩小；急性重症卒中患者常因为肢体瘫痪和意识障碍被迫仰卧位进一步加重SAS。脑干及间脑的病变累及通气控制中枢时出现CSA，常表现为陈-施呼吸（Cheyne-Stokes breathing，CSB），甚至表现为CSA加CSB的模式，一般卒中发生72 h内明显，3个月后中枢性呼吸事件明显减少。

PSG或者欧洲指南建议在卒中急性期筛查和治疗SAS，美国心脏学会不再推荐筛查SAS，因为随着卒中病情的缓解，部分患者SAS的严重程度减轻，但针对稳定持续存在SAS的患者仍需要积极筛查并干预OSA，促进卒中患者的功能恢复，降低卒中复发风险[12]，降低长期全因死亡率[10]。卒中后SAS的筛查方法包括Berlin问卷、STOP-BANG问卷、艾普沃斯嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）、睡眠中心外睡眠监测、心肺耦合技术、非接触雷达技术等。PSG是确诊SDB的常规方法，而睡眠中心外睡眠监测的应用可以明显提高SDB的诊断能力。代谢组学研究发现的SDB血生物学标志物包括30种差异性表达蛋白，其中19种高表达，与脂质代谢通路相关的血清标志物有铜蓝蛋白、层粘连蛋白、载脂蛋白B；与OSA炎症通路相关的有λ轻链、上皮角化蛋白、视黄醇结合蛋白；与血栓形成相关的有E-选择素、组织型纤溶酶原激活物、纤溶酶原激活物抑制剂等，其敏感性和特异性尚有待于进一步大规模的临床研究。

卒中相关OSA治疗方法：应加强健康教育、强化多学科合作及远程监测指导，对于轻中度卒中相关的OSA患者应积极进行生活方式的干预、体位指导、侧卧位睡眠；中重度卒中相关的OSA患者持续气道正压通气是一线的治疗方法，必要时加用苯二氮䓬类受体激动剂及具有促眠作用的抗抑郁药以增加依从性；对于经无创气道正压治疗不能纠正缺氧和频繁呼吸暂停、意识障碍进行性加重、呼吸道感染、窒息及中枢性肺通气不足的患者，可考虑有创呼吸机辅助通气治疗[13]。

3 卒中相关的昼夜节律相关睡眠-觉醒障碍

急性卒中相关的CRSWDs常发生于上午6：00—12：00，此时段卒中的发病率增加50%，血栓形成性卒中发病率增加29%，栓塞性卒中发病率增加19%。大脑右半球和岛叶的缺血性卒中易发生心率和血压变化，重症病房的光照和噪声可能影响昼夜节律，其机制可能与觉醒后昼夜节律改变及自主神经调节功能不稳定有关[14]。CRSWDs是指因昼夜时间维持系统和引导系统的改变或内源性节律与外部环境不同步所致的睡眠觉醒障碍，包括内源性昼夜节律障碍和外源性昼夜节律障碍。内源性昼夜节律障碍是一类由昼夜节律计时系统或内源性昼夜节律与外部环境之间的不匹配引起的睡眠障碍[15]。外源性昼夜节律障碍是指外源性因素如轮班、不规律的生活作息、跨时区旅行等使授时因子（光-暗循环、食物[16]、运动）受到干扰从而导致的昼夜节律系统紊乱[17]。内源性和外源性昼夜节律障碍会影响糖尿病、高血压、血脂异常、慢性炎症状态、肥胖等脑血管病危险因素，加速卒中发展。褪黑素使内部激素环境与外部光暗循环同步，可以作为内部时钟的指征和内部昼夜节律系统紊乱的生物标志物。昼夜节律障碍可加速衰老的发生，研究发现关键时钟基因敲除（Clock-/-，Bmal1-deficient，Per1，2-/-，Cry1，2deletion）的小鼠均表现出早衰的特征，而衰老生物体视交叉上核的节律性电活动减弱，导致其调控的许多基因和蛋白质发生相移和昼夜节律震荡幅度降低[18]，衰老血管内侧/平滑肌层胶原增加，最终导致动脉弹性下降和硬化、动脉粥样硬化性斑块发生，从而加速卒中的发生。

虽然昼夜节律障碍作为卒中发病危险因素的确切机制目前尚不明确，但长期的昼夜节律障碍可能加重卒中严重程度，影响卒中患者的康复，干预昼夜节律障碍有望成为缺血性卒中预防及防止复发的有效靶点。目前褪黑素、食欲素类药物已进入临床试验阶段，光疗法、限时摄食法也在临床试验中[19]，靶向时钟分子组件和关键调节因子的小分子调节剂正在研发中，内在昼夜节律障碍对卒中的影响相关研究尚待开展。

4 卒中相关的中枢性过度睡眠

卒中相关的中枢性过度睡眠发生率高达39.6%，可能与卒中的部位有关，发生严重中枢性过度睡眠的卒中部位依次为丘脑、间脑、脑干、皮质下及多发梗死[20]。其中丘脑旁正中部位病损患者最易发生中枢性过度睡眠，原因是病变影响脑桥被盖网状结构和丘脑中核，进而导致嗜睡的发生。一项卒中相关思睡的研究显示，62.7%为中度思睡，19.1%为中重度思睡，18.2%为重度思睡[21]。随着卒中病情的稳定，部分患者中枢性过度睡眠的程度可以缓解，部分患者的疲劳以及注意力、记忆力下降可持续到卒中后数年之久[7，22]。中枢性过度睡眠不仅是卒中的危险因素，也是卒中的并发症，其机制可能是卒中直接或间接损伤上述睡眠觉醒相关结构，影响睡眠觉醒相关神经递质（下丘脑泌素、5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺、组胺能受体3）的合成和传递，从而导致睡眠觉醒障碍[23]。

卒中相关中枢性过度睡眠的评估：主观量表如ESS、STOP-BANG问卷、Berlin问卷、疲劳严重程度量表（fatigue severity scale，FSS）等；客观评估包括PSG加多次睡眠潜伏时间试验和（或）清醒维持试验（maintenance of wakefulness test，MWT）、连续24 h PSG、1～2周体动记录仪等，可用于了解睡眠-觉醒昼夜节律，必要时进行血人类白细胞抗原测定和脑脊液下丘脑泌素测定。

卒中相关日间嗜睡治疗方面尚缺乏大规模研究。对于卒中相关中枢性过度睡眠患者，应积极改善夜间的睡眠障碍（失眠、OSA等），谨慎应用酒精、镇静催眠药物，根据病情给予多巴胺类药物、莫达非尼、哌醋甲酯、兴奋性抗抑郁药物等可能缓解日间思睡症状。

5 卒中相关的睡眠运动障碍

RLS是指腿部休息时出现难以忍受的不适，运动、按摩可以暂时缓解的综合征。PLMS是指主要发生于非快速眼动（non-rapid eye movement，NREM）睡眠期的重复性肢体运动，其特点为睡眠期间短暂、刻板、重复性的踇趾伸直、足踝部背屈，有时累及膝部、髋部及上肢。卒中相关RLS多属于继发性RLS，发病率为5.33%～24.4%[24]。一项meta分析显示卒中急性期PLMS患病率为32%，恢复期为48.2%[25]。研究显示卒中后RLS/PLMS与皮质下、放射冠、基底节、纹状体、内囊、脑干部位（延髓、脑桥）卒中相关[23，26]。

卒中相关RL S/PLMS的评估包括国际RLS评定量表、RLS生活质量问卷、症状恶化严重程度评定量表。若合并其他疾病（抑郁和焦虑等），可以选择相应量表进行评估[24]。客观检查则需要PSG或制动试验[27]，必要时进行铁代谢筛查。治疗上应慎用可能诱发RLS的药物，如多巴胺受体拮抗剂（甲氧氯普胺、硝普钠、硝酸甘油及抗精神疾病药物等）、抗抑郁药、抗组胺药、钙离子通道阻滞剂、锂剂等，给予普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗等缓解RLS/PLMS症状，加巴喷丁和普瑞巴林降低神经元兴奋性氨基酸的活性，必要时进行补铁治疗[28]。

6 卒中相关的快速眼动睡眠行为障碍

快速眼动睡眠行为障碍是一种快速眼动（rapid eye movement，REM）睡眠期伴有的以梦境和肢体运动为特征的异态睡眠。急性缺血性卒中患者RBD的患病率为10.9%，而脑干梗死患者RBD的患病率为22.2%，明显高于其他部位梗死者[29]，RBD患者伤害性行为比例达30%～81%，严重威胁患者的健康及生存质量。其发病机制可能与卒中损伤脑桥被盖部有关。RBD的评估：首先可以采用RBD问卷(香港版)进行筛查，有助于评估RBD发作频率和严重程度；其次视频PSG加24 h脑电信号监测有助于鉴别REM和NREM睡眠期异态睡眠以及夜间发作的癫痫。治疗上为患者提供相对安全的睡眠环境，降低患者本人与照料者受伤风险，避免兴奋性药物及加重RBD的药物、酒精摄入，可酌情选择治疗RBD的常用药物治疗卒中相关RBD。氯硝西泮虽能改善RBD，但有引起呼吸抑制的风险，必要时应用苯二氮䓬类受体激动剂、褪黑素、褪黑素受体激动剂进行综合治疗[13]。

总之，睡眠障碍加重卒中，卒中易伴发睡眠障碍，在卒中规范化治疗的基础上，继续规范化评估和管理卒中相关的睡眠障碍，对于卒中患者的筛查、诊疗和功能恢复均具有非常重要的意义。