全骨髓全淋巴链照射助力造血干细胞移植前清髓

沈 晶，刘志凯，管 慧，甄宏楠，孙显松，姜 斐，张 悦，于 浪，张 杰，张福泉

中国医学科学院北京协和医院放射治疗科，北京 100730

1 病例资料

患者女性，14岁，主诉“骨髓增生异常综合征伴髓系肉瘤，3疗程DCAG化疗后”，于2022年5月2日收住北京协和医院放射治疗科。患者自2021年6月起出现左眼视力下降，按“眼部炎症”治疗后疗效不佳。2021年9月29日就诊于北京儿童医院，行骨髓穿刺术未见明显异常。2021年10月22日PET/CT结果示：左侧肾上腺区可疑软组织密度结节，18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)代谢增高；骨质密度弥漫性不均匀伴多发低密度骨质破坏区、长骨髓腔密度不均匀增高，18F-FDG代谢弥漫性增高；肝大、脾大，18F-FDG 代谢增高；考虑肿瘤性/增生性疾病可能，血液系统疾病；左肾上腺区肿瘤性病变伴全身多发骨/骨髓转移，必要时行骨髓活检；左眼视网膜脱离伴网膜下积液、左眼眼球壁颞侧稍增厚，18F-FDG 代谢增高，左眼葡萄膜转移待除外。2021年11月4日在局麻下行双侧骨髓活检术，术后骨髓形态学见原始细胞增多，流式细胞术提示为异常表达的髓系原始细胞，亲嗜性病毒整合位点1(ecotropic viral intergration site 1，EVI1)(+)。结合免疫组化及流式检测，考虑为髓细胞源性恶性肿瘤。综合考虑诊断为骨髓增生异常综合征伴髓系肉瘤。自2021年11月18日起，采用DCAG(地西他滨+阿糖胞苷+阿柔比星+吉粒芬)方案进行化疗，现已完成3疗程治疗。2022年4月18日行PET/CT治疗后好转，左侧肾上腺病灶存在轻度代谢可能。近1个月患者精神、饮食、睡眠尚可，二便如常，体质量无明显变化。

既往史：无特殊。个人史及家族史：顺产出生，生长发育与同龄相仿。12岁初潮，月经周期及经量正常，无家族类似病史。

入院查体：血压 110/60 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)，呼吸18次/min，脉搏86次/min，血氧饱和度99%，体质量指数(body mass index，BMI)15.82 kg/m2。一般状态良好，全身浅表淋巴结未触及明显肿大，心肺听诊无特殊，各瓣膜区未闻及明显杂音，腹软，未触及明显包块，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢、双足无可凹性水肿。

2 全骨髓全淋巴链照射治疗

治疗前进行放疗定位及靶区勾画，设计应用螺旋断层治疗加速器(TOMO加速器)进行全骨髓全淋巴链照射(total marrow and lymphoid irradiation，TMLI)预处理治疗的全流程(图1)，共计1周，再进行放射治疗。

图1 应用TMLI治疗的全流程设计

2.1 放疗定位

扫描前分别在患者肚脐上5 cm，膝关节下5 cm处进行标记。采集正常呼吸时相的CT图像。采用头颈肩热塑膜进行固定，体部采用真空垫/发泡胶进行定位，手和手臂尽可能贴紧身体，扫描范围从头顶至脚趾末端。由于患者身高>130 cm，需分两段进行CT扫描，第一段从头顶至大腿下部，头先进，扫描层厚5 mm；另一段从脚趾至大腿上部，脚先进，扫描层厚5 mm(图2)，扫描时长共30 min。

图2 患者放疗定位图

2.2 靶区勾画

TMLI的靶区定义为全骨髓、全淋巴系统、脾、肝脏与大脑和睾丸(本病例为女性，未包括)；全骨髓包括头骨、肱骨、肩胛骨、锁骨、胸骨、椎骨、肋骨、髋骨、股骨、四肢骨等；危及器官包括晶体、眼球、腮腺、口腔、双肺、心脏、胃、肾脏。由于患者眼球受累，多发骨髓受累，分为3个剂量梯度，PCTV1：12 Gy/10次(1.2 Gy/次)，全中枢、全骨髓、全淋巴；CTV2：15 Gy/10次(1.5 Gy/次)，受累的骨髓；CTV3：20 Gy/10次(2 Gy/次)，眼球、乳房(图3)，治疗时长共7 h。

图3 放疗靶区剂量及范围

2.3 计划设计

选择TOMO加速器(Tomo Therapy®System，Hi·Art)进行治疗计划设计，根据治疗处方(1.2 Gy/次)、患者身高(155 cm)，左右PTV大小>17 cm和治疗效率等因素，分成上下两个靶区进行拆分优化，计划优化选择射野宽度5 cm，螺距为0.287，调制因子为2.6。对比前期研究分野并采用前后平行相对(AP-PA anterior posterio)照射，TOMO的优势可采用剂量跌落区域进行优化，上下靶区通过治疗计划进行优化，剂量衔接区域的优化要求确保精确规定的剂量梯度，最终获得符合临床要求的靶区剂量分布(表1)。

表1 危及器官受量

2.4 治疗过程

机房治疗时摆位需注意床头电气部分、四肢摆位及MVCT(腹部、衔接部位)，治疗过程中首次治疗时进行了invivo胶片测量，注意观察患者状态。上段计划执行过程手动中断，完成一次治疗的时间为45 min～1 h。进行患者治疗前剂量验证(patient-specific quality assurance，PSQA)及患者治疗位置的准确性(治疗前、中、后的MVCT)验证(图4)。

图4 结合TOMO加速器进行TMLI预处理治疗过程图

2.5 治疗效果

患者经治疗后顺利入仓，口腔黏膜反应1级，胃肠道反应2级，给予药物对症支持治疗后好转。至2022年8月随防时病情平稳。

3 讨论

TBI是一种传统的放射治疗方式，曾在临床中被广泛应用，与非TBI治疗方式相比，其清髓效果更好，累积复发率更低[1]。但因其操作复杂、耗时长、机器损耗大、适形性较差、照射剂量不均匀，对重要的组织器官如晶体、肺、肠道等缺少保护，无法提高放疗剂量，且可能造成相关的晚期毒性，如儿童患者的生长发育障碍、神经认知能力下降、长期内分泌毒性和继发性恶性肿瘤、间质性肺炎、肺损伤等[2]，逐渐在临床中被其他治疗方法所替代[3-4]。TMLI是一种可替代TBI的治疗方式，其更具针对性，可降低35%～70%的正常组织受量，显著降低相关放疗毒性并增加高危患者的骨髓受量[3]。与TBI相比，可降低重要的危及器官受照射剂量，并同时提高受累部位受照射剂量，提高治愈率，降低复发率[5-8]。其可将重要器官如睾丸的受照射剂量降低至0.48 Gy，避免放疗后长期无精子症的风险，可将卵巢的受照射剂量降至1.66 Gy，大大降低卵巢早衰的风险[9]。Wong等[10]总结了应用TMLI的临床疗效，与TBI相比，未增加髓外复发概率，且在保证移植前预处理疗效的同时，可降低29%～65%的危及器官受量。TMLI的1年无事件生存率(event-free survival，EFS)为65.2%～72%。 Zhao等[4]对比了TMLI组(29例)与非TMLI组(41例)急性淋巴细胞白血病患者的预后情况，结果显示TMLI组1年复发率明显降低(25% 比 46.5%，P=0.018)，1年总生存率提高(73.1%比52.6%，P=0.033)。在儿童患者中也有相关研究，应用TOMO加速器进行TMLI照射，与旋转调强放疗计划相比，取得了较好的预处理效果，降低了肺、肾10%的OAR限量，且随访2.3年未发现肺、肾等重要器官的相关毒副反应[11]。

本例患者为首例应用TMLI进行骨髓移植前预处理的患者，在全流程设计后进行治疗，顺利实现照射，采用发泡胶联合头颈肩网的定位方式，整体治疗过程中患者体感舒适，照射剂量率(800 cGy/min)与TBI(5～30 cGy/min)相比显著提高。治疗时间(约为45 min～1 h/次)较TBI(3～4 h/次)大大缩短，治疗效率大幅提高[1，12]。患者顺利入仓，治疗后相关口腔黏膜炎、胃肠道反应均较轻。这与TOMO照射技术及危及器官限量有关，可保护危及器官，实现不同照射剂量梯度要求[13-15]。本例患者诊断时存在左眼内受累，此次治疗过程中实现局部加量至20 Gy，提高了治疗剂量，同时眼、晶体、视神经的危及器官受到较好保护[16-18]。

4 小结

综上，TMLI预处理治疗是应用先进的放疗技术进行的全身清髓方式，可针对性照射总骨髓和淋巴，并可实现不同剂量梯度照射，同时减少对正常组织器官的照射剂量。治疗过程中患者体感舒适，治疗时间较TBI大大缩短，临床治疗效率高，为后续开展更多患者的治疗提供了全流程及重要参数借鉴。期待后续开展更多患者的治疗，并不断优化各流程所需时间。

作者贡献：沈晶负责查阅文献，撰写论文；刘志凯负责指导论文修订；管慧、甄宏楠负责协助定位；孙显松、姜斐、张悦负责完成定位及治疗；于浪、张杰负责计划设计；张福泉负责指导论文修订。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突