疾病状态下脑内犬尿喹啉酸水平改变及其临床意义*

谢 磊,刘 李,王 飞,杨捍宇

(中国药科大学,江苏 南京 211100)

犬尿喹啉酸(kynurenic acid, KYNA)与喹啉酸均由色氨酸(tryptophan, TRP)通过犬尿氨酸(kynurenine, KYN)途径(kynurenine pathway, KP)代谢生成,早期研究认为喹啉酸具有神经毒性,KYNA通过拮抗喹啉酸的神经毒性起到神经保护作用。正常生理状态下,二者脑内水平处于平衡状态[1]。研究表明,KP代谢在神经系统疾病等慢性疾病中存在差异失调,一方面,在帕金森症等疾病中,KP代谢偏往喹啉酸生成方向,导致脑内喹啉酸水平升高,KYNA水平降低;另一方面,在精神分裂症等疾病中,KP代谢偏往KYNA生成方向,导致脑内KYNA水平升高[2]。本文将总结不同疾病状态下脑内KYNA水平改变的相关报道,并结合KYNA的生物活性尝试揭示疾病状态下KYNA水平改变的临床意义,为相关疾病的临床治疗提供参考。

1 犬尿喹啉酸的脑内合成及清除

犬尿喹啉酸(kynurenic acid, KYNA)是一种具有生物活性的物质,由色氨酸(tryptophan, TRP)代谢生成。TRP是人体必需氨基酸,在体内约95 %的TRP经犬尿氨酸途径(kynurenine pathway, KP)代谢,生成多种具有神经活性的物质,如KYNA[1]。TRP经色氨酸-2,3-双加氧酶(tryptophan-2,3-dioxygenase,TDO)或吲哚胺-2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)生成N-甲酰犬尿氨酸,然后迅速转化生成犬尿氨酸(kynurenine, KYN),KYN有三条代谢途径:一是经犬尿氨酸氨基转移酶(kynurenine aminotransferases, KATs)生成KYNA,该过程不可逆;二是经犬尿氨酸-3-单加氧酶(kynurenine 3-monooxygenase,KMO)生成3-羟基犬尿氨酸(3-hydroxykynurenine,3-HK),最终生成喹啉酸;三是经犬尿氨酸酶(kynureinase,KYNU)生成邻氨基苯甲酸,见图1。TDO1和TDO2是TDO的两种亚型,TDO2主要在肝脏中表达,在脑内少量表达[3];IDO1和IDO2是IDO的两种亚型,IDO广泛分布在肝外组织,如肺、小肠和大脑等[4],在大脑中高度表达。KATs有KAT Ⅰ、KAT Ⅱ、KAT Ⅲ、KAT Ⅳ四种亚型,在人脑中,KAT Ⅱ约占KATs的60 %,在中枢神经系统中,KAT Ⅱ主要在星形胶质细胞中表达,少数在神经元等细胞中表达[5];然而在小鼠小脑中,KAT Ⅱ主要表达在浦肯野细胞和其他类型的神经元中[6]。在正常生理条件下,KAT Ⅱ负责哺乳动物脑内75 %的KYNA合成[7]。外周的KYNA很难穿过血脑屏障进入脑内,但TRP与KYN能够穿过血脑屏障进入脑内进行代谢生成KYNA。因此,在脑内星形胶质细胞中,TRP经KP代谢生成KYNA是脑内KYNA的主要来源。KYNA是有机阴离子转运体1/3(OAT1/3)的底物,脑内KYNA经OAT1和OAT3外排至外周,通过血液进入尿液排泄[8]。

图1 犬尿氨酸代谢通路

2 疾病对脑内KYNA水平影响

脑内KYNA水平与多种脑内疾病有关,如脑缺血、偏头痛、发作性运动障碍、肌萎缩、多发性硬化症、癫痫[9]以及神经退行性疾病,如亨廷顿氏病、阿尔兹海默症和精神分裂症等,因此,其变化可作为大脑功能异常的生物标志[10]。在精神分裂症和双相情感障碍等疾病中脑内KYNA水平升高,在亨廷顿氏病和帕金森症等疾病中脑内KYNA水平降低。

2.1精神分裂症 精神分裂症患者脑组织(如前额叶皮层[11])和脑脊液中KYNA水平升高[12];但有研究报道,有自杀行为史的精神病患者发病时,脑脊液中KYNA水平显著降低[13]。促炎因子能够激活KP通路,研究报道白介素6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)能够显著上调IDO[14],干扰素γ(interferon gamma, IFN-γ)能够上调人原代星形胶质细胞中IDO基因表达水平;IL-1β能够激活人星形胶质细胞的TDO2诱导KP,增加KYNA的产生[15]。精神分裂症患者脑脊液中,IL-6、IL-8和IL-1β等炎症因子的水平升高,激活KP。精神分裂症患者前额叶皮层TDO、KAT Ⅰ和KAT Ⅱ的mRNA水平升高[11];KMO基因表达水平及活性降低,这提示KP代谢偏往KYNA方向[16];KAT Ⅱ主要表达在星形胶质细胞内,激活星形胶质细胞可能促进KYNA生成以及释放[17],研究表明,精神分裂症患者脑内星形胶质细胞活动的生物标志蛋白S100B蛋白水平升高,提示星形胶质细胞的活性增加[18],这些因素均能导致精神分裂症患者脑内KYNA水平升高。

2.2双相情感障碍 双相情感障碍通常分为Ⅰ 型和Ⅱ 型,Ⅰ 型表现为重躁狂和抑郁;Ⅱ 型表现为躁狂轻症。与健康人相比,双相情感障碍患者脑脊液中KYNA水平升高,且有精神病史的双相情感障碍患者升高程度高于无精神病史双相情感障碍患者。有自杀行为史的双相情感障碍患者脑脊液KYNA水平也显著升高[19]。但有研究发现Ⅰ 型和Ⅱ 型双相情感障碍患者脑脊液中KYNA水平并无明显差异[19]。有终生精神病发作史的双相情感障碍患者脑脊液中IL-6和IL-1β的浓度均升高[15],提示KP可能被激活。有精神病特征的双相情感障碍患者前额叶皮层TDO2基因表达水平升高以及KMO表达水平降低,进一步表明KP偏向于KYNA生成[20]。

2.3阿尔兹海默症 阿尔兹海默症患者脑脊液、纹状体[21]和海马[22]中KYNA水平显著升高;轻中度阿尔兹海默症患者脑脊液中KYNA水平随着阿尔兹海默症患者年龄增加而升高,猜测可能是由于星形胶质细胞被激活或者星形胶质细胞中的KAT Ⅱ 活性增加所导致[23]。同时,阿尔兹海默症患者和阿尔兹海默症小鼠脑内TDO[24]和KAT Ⅱ[25]表达水平均升高,阿尔兹海默症患者海马和颞叶中,表达KAT Ⅱ 的星形胶质细胞数量增多[25]。上述结果表明脑内KYNA水平升高可能是由于TDO和KAT Ⅱ 蛋白表达水平升高以及表达相应酶的星形胶质细胞数量增多所致。阿尔兹海默症的主要病理生理特征是神经细胞外斑块中淀粉样蛋白β肽(amyloid-β peptide, Aβ)的蓄积、细胞内神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFT)中过度磷酸化的tau蛋白(P-tau)以及神经元的丢失[26]。阿尔兹海默症患者脑内IDO1表达上调与Aβ斑块和NFT有关[26]。有研究发现Aβ能够升高IDO1的mRNA和蛋白表达水平[23]。脑脊液中KYNA水平与阿尔兹海默症生物标志物P-tau和炎症标志物可溶性细胞间黏附因子-1水平具有显著相关性[27],说明阿尔兹海默症发生和发展过程中的病理因素可以影响KP代谢。

2.4抑郁症 相较于健康人群,重度抑郁症患者脑脊液中KYNA水平降低[28],有自杀倾向抑郁症患者脑脊液中KYNA水平降低,且KYNA水平越低,自杀评估量表得分和蒙哥马利抑郁评定量表得分越高,抑郁和自杀倾向程度越严重[29],提示脑内低KYNA水平可能与抑郁症状的严重程度密切相关。但也有文献报道,抑郁症患者前扣带皮层KAT Ⅰ和KAT Ⅱ的mRNA水平显著升高,表明抑郁症与前扣带皮层中KP通路的KYNA臂的激活相关[30]。上述结果提示抑郁症患者脑内不同区域KYNA水平变化不一致。慢性不可预测应激所致的抑郁大鼠皮层和海马KYNA水平以及KATs表达降低[31]。抑郁症大鼠前额叶皮层KYNA水平明显降低,但与对照组相比,额叶皮层、海马、纹状体和小脑内KYNA水平并无明显差异[32]。研究报道,啮齿类动物腹腔注射脂多糖(LPS)可导致类似人类抑郁症的临床相关症状,如社会活动和探索活动减少以及快感缺乏等。小鼠腹腔注射LPS后,海马和皮层KYNA和KYN浓度、IL-1β和TNF-α等炎症因子基因表达水平均升高并伴随着星形胶质细胞的标志蛋白GFAP表达增加(星形胶质细胞的激活)[33]。慢性应激是导致重度抑郁的原因之一,正常小鼠暴露在慢性应激10 d和20 d后,脑内KYNA水平升高[34]。KMO基因敲除小鼠海马KYNA水平[35],前额叶皮层KYN和KAT Ⅰ的mRNA水平也显著升高,与此同时,KMO敲除小鼠表现出典型的抑郁倾向[36]。由此可见,不同的抑郁模型,脑内KYNA变化水平不一致,且存在种属差异。

2.5其他疾病 由硫代乙酰胺(thioacetamide, TAA)引发的肝性脑病大鼠前额叶皮层中KYN[37]和KYNA水平升高[38],同时发现KAT Ⅱ的mRNA水平升高[39],这表明TAA引发的肝性脑病皮层KYNA水平升高可能是由于脑内KYN水平升高以及KAT Ⅱ mRNA水平增加所致。肌萎缩侧索硬化症是一种进行性神经退行性疾病,延髓发病的肌萎缩侧索硬化症患者脑脊液中KYNA水平升高,且高于肢体发病患者[22,40]。早期研究表明,亨廷顿氏病患者皮层(bordmann 4和10)内KYNA水平升高,但后期多数研究发现亨廷顿氏病患者脑内(如纹状体)KYNA水平降低,而在新纹状体(尾状核和壳核)和皮层中升高,脑脊液和小脑中KYNA水平不变[41-44],表明亨廷顿氏病患者脑内不同区域KYNA水平变化不一致。有报道称与相同年龄段的健康人相比,帕金森症患者脑内KAT Ⅰ和KAT Ⅱ活性减弱可能降低脑脊液[45]、额叶皮质、壳核以及黑质致密部KYNA水平[21]。癫痫模型大鼠额叶皮质KYNA水平降低[9]。脱髓鞘是多发性硬化症的特征之一,有研究显示多发性硬化症患者脑脊液KYNA水平降低[9]。其他研究发现多发性硬化症患者缓解期脑脊液中KYNA水平显著降低,而复发期KYNA水平显著升高[22]。上述研究结果表明,KYNA的脑内水平可能直接参与多发性硬化症的缓解-复发阶段的交替[22]。双环己酮草酰二腙(cuprizone, CPZ)诱导的多发性硬化症小鼠模型用来研究缺乏外周免疫反应时脱髓鞘的发生及其机制。CPZ诱导的多发性硬化症小鼠脱髓鞘时期,皮层和海马KYNA水平降低,而到了再髓鞘时期,与对照组相比,脑内KYNA水平并无变化;此外,外周和中枢神经系统中,KYNA前体物质如色氨酸和KYN均未发生明显改变,由此推测,CPZ可以直接影响脑内KYNA水平[46]。进一步研究表明,CPZ导致KATs的活性下降,进而降低脑内KYNA水平,另一方面可能损伤星形胶质细胞,进而影响KYNA的生成[46]。此外,在其他多发性硬化症动物模型中,如实验性过敏性脑脊髓炎小鼠脑内KYNA浓度降低,猜测可能是KAT Ⅰ和KAT Ⅱ的基因表达水平降低所致[47]。不同疾病状态下脑内KYNA水平变化。见表1。

表1 不同疾病状态下脑内KYNA水平

3 脑内KYNA水平改变对中枢神经系统疾病的影响

谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质,过度激动谷氨酸受体可产生兴奋性毒性。KYNA是谷氨酸受体的内源性拮抗剂,可抑制神经过度兴奋进而起到神经保护作用。然而,KYNA过度抑制离子型谷氨酸受体可造成认知障碍等不良影响[57]。同时,KYNA也是谷氨酸受体的竞争性广谱拮抗剂,在体外实验中较高浓度的KYNA才能抑制三种离子型兴奋性氨基酸受体:N-甲基-D-天冬氨酸受体(n-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)、海人藻酸受体(kainite receptor,KAR)和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor,AMPAR)[58],见表2。当合成的KYNA由星形胶质细胞从胞内释放到胞外时,释放的位置刚好是处于影响NMDAR功能的最佳位置,这就可以解释脑内KYNA浓度即使处于较低水平,远远低于拮抗谷氨酸受体所需的浓度,但仍可对脑谷氨酸能神经传递产生明显作用[59]。KYNA能够结合NMDAR的甘氨酸B位点以及甘氨酸共同激动剂位点产生拮抗作用,二者均与突触可塑性和认知过程具有关联性[60]。

表2 KYNA对不同大鼠受体的IC50值

α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nicotinic acetylcholine receptor,α7nAChR)是脑内KYNA的主要靶点,KYNA在正常生理浓度下可非竞争性拮抗α7nAChR[61],介导KYNA对谷氨酸、多巴胺以及乙酰胆碱脑内水平的双向作用[62],如在前脑的不同区域,KYNA水平适度增加会导致胞外谷氨酸以及多巴胺水平快速下降,而抑制KYNA生成则会增加二者和乙酰胆碱的胞外水平[63]。KYNA可阻断突触前α7nAChR的活性,进而调控突触前谷氨酸的释放[64]。也有体外研究表明,KYNA能够抑制海马切片中间神经元的α7nAChR活性以及其介导的突触前、后反应[65]。综上所述,KYNA通过拮抗NMDAR以及α7nAChR调节胞外谷氨酸、多巴胺、乙酰胆碱和γ-氨基丁酸(GABA)水平,这些受体与神经递质均与神经发育、可塑性、认知、行为和记忆过程等密切相关[66]。

KYNA也是芳香烃受体(AHR/AhR)和G蛋白偶联受体35(GPR35)配体[67](表2)。KYNA可激动AhR受体损伤成年斑马鱼大脑中神经干细胞的可塑性[68]。由于GRP35在脑内表达量极低,所以KYNA激活GRP35在脑内的作用还需要进一步探索。

3.1精神分裂症 精神分裂症是一种神经退行性疾病,体现在多巴胺能神经传递障碍,其核心症状之一是认知功能障碍[70]。NMDAR拮抗剂能够严重损害啮齿类动物、非人灵长类动物和人类的空间记忆[71]。目前有关于KYNA诱发精神分裂症的假说认为:KYNA是α7nAChR与NMDAR的内源性拮抗剂,精神分裂症患者脑内KYNA水平升高,进而导致谷氨酸能和胆碱能的改变,并间接改变多巴胺能信号,最终导致精神分裂症。精神分裂症患者前额叶皮层中,α7nAChR蛋白减少,NMDAR表达和功能异常[72]。KYNA通过阻断NMDAR导致精神分裂症患者脑容量缺失和注意力障碍[11]。在啮齿类动物体内,KYNA急性或慢性升高时,通过拮抗NMDAR,增加了中脑多巴胺神经元活性,产生类似于精神分裂症中常见的认知缺陷[18,70]。

外周KYN能够迅速透过血脑屏障进入脑内,大鼠腹腔注射KYN(100 mg/kg),脑内KYNA水平升高,大鼠空间工作记忆受损[73]。前额叶皮层中GABA能神经元的回路功能障碍可能与精神分裂症中的认知功能障碍有关,文献报道,KYNA不仅能够浓度依赖降低胞外GABA水平,还可以减少放射状胶质细胞向GABA能神经元以及谷氨酸能神经元分化[72,74]。7-Cl-KYNA是选择性NMDAR的甘氨酸B位点拮抗剂,其拮抗效力是KYNA的20倍,大鼠脑内灌注7-Cl-KYNA之后发现,并不会降低脑内胞外GABA水平,说明KYNA降低胞外GABA水平并不是通过拮抗NMDAR的甘氨酸B位点[72]。α7nAChR的正变构调节剂加兰他敏(Galantamine)可防止KYNA诱导的前额叶皮层GABA水平下降;选择性AMPAR/KAR拮抗剂CNQX并不能产生相同的作用,以上表明,α7nAChR可能在KYNA和GABA之间的相互作用中发挥作用[72]。

精神分裂症突触调节机制的特征是海马NMDAR功能减退以及树突棘的缺失。海马钙-钙调蛋白依赖性激酶Ⅱ α(CaMK Ⅱ α)的基因缺失会导致与小鼠精神分裂症相关的突触缺陷和行为异常[75]。小鼠注射LPS之后,损伤其刺激反应功能,并引起脑内神经炎症、增加前额叶皮层KYNA浓度和神经颗粒蛋白(Nrgn)磷酸化水平、降低钙调蛋白激酶 Ⅱ(CaMK Ⅱ)的磷酸化;表明炎症可能激活前额叶皮层中的KYNA-Nrgn信号,大鼠注射KMO抑制剂以及同时给KYN之后,能够观察到前述相同的现象,进一步表明前额叶皮层KYNA的升高直接调控NMDA-Nrgn-CaMK Ⅱ信号通路,这提示KYNA的升高与认知功能障碍有关[76]。

研究表明,精神分裂症不仅会出现认知障碍,还有感觉门控缺陷[71,77]。前脉冲抑制(prepulse inhibition, PPI)可用来研究感觉运动门控,在精神分裂症中可见PPI缺陷,脑内KYNA水平升高的大鼠存在PPI缺陷,小鼠脑室注射IL-1β后出现PPI缺陷,推测IL-1β激活KP通路导致脑内KYNA水平升高,造成PPI缺陷[15]。NMDAR竞争性拮抗剂L-701,324特异性阻断甘氨酸位点并不会降低PPI,提示KYNA可能通过拮抗NMDAR甘氨酸位点以外的位点影响PPI[59]。但有文献报道,PPI缺陷并非由于KYNA拮抗NMDAR和α7nAChR所致,但KYNA阻断谷氨酸识别位点对降低PPI是必要的条件[78]。而另有文献报道,谷氨酸束中KYNA的浓度足够高时,不仅可以阻断NMDAR的甘氨酸位点和α7nAChR,还可以阻断NMDAR的激动剂识别位点,从而破坏PPI[59]。精神分裂症患者前额叶皮层GRK3的基因和蛋白表达水平均降低,KYNA水平升高,推测GRK3表达降低导致KYNA水平升高;研究发现,Grk3-/-小鼠脑内IL-1β水平升高,导致脑内KYNA水平升高,最终造成PPI缺陷以及注意力下降[15]。

3.2双相情感障碍 双相情感障碍的特征是躁狂和抑郁发作,同时也伴随着心境平和的状态,重度躁狂发作通常包括幻觉和妄想等精神病特征[69],目前,KYNA在双向情感障碍的作用及机制研究很少。双相情感障碍与精神分裂症有许多共同特征,包括Ⅰ型双相情感障碍精神病特征的急性躁狂可能难与精神分裂症中的急性精神病区分开来。与精神分裂症一样,双相情感障碍的核心特征也是言语学习和记忆以及注意力和执行功能方面的认知缺陷[7]。在躁狂症或者抑郁症发作期间以及心境正常时均能观察到认知障碍[79]。有精神病发作史的双相情感障碍患者脑脊液中KYNA水平升高与持续设定的障碍转移相关。在啮齿动物上进行的研究证实,KYNA能够破坏PPI,以及产生类似于人的设置转移能力受损的行为反应。伴有移位障碍的心境正常双相情感障碍患者脑脊液内KYNA水平升高,表明KYNA水平升高与患者移位障碍相关[19]。有研究报道KYNA通过能够拮抗NMDAR以及α7nAChR降低与认知灵活性受损有关的变位能力[49]。分选连接蛋白7表达下调可使caspase-8介导的IL-1β激活,从而诱导TDO2表达,促进星形胶质细胞中KYNA生成,最终引起双相情感障碍患者的精神病症状和认知功能障碍[49]。

3.3阿尔兹海默症 阿尔兹海默症的主要病理特征是脑内神经炎性细胞外斑块Aβ的积累、细胞内NFT中tau蛋白的过度磷酸化和神经元丢失,其特点是情景学习能力受损和记忆功能障碍[23],主要发生在老年人群体中。脑内KYNA水平升高或长期高剂量使用KYNA主要通过抑制谷氨酸能系统引起认知障碍[80],这与阿尔兹海默症的病理生理学有关。阿尔兹海默症患者壳核和尾状核中KYNA水平的升高体现了一种补偿机制,即纹状体-额叶环过度激活是由于皮质靶区神经元的丢失,同时KYNA对NMDAR激活产生抑制作用,导致阿尔兹海默症患者出现认知功能障碍[41]。阿尔兹海默症患者脑中高度表达α7nAChR的神经元细胞内含有大量Aβ[64]。在神经源性星形胶质细胞中,Aβ 42通过升高KAT Ⅱ的活性增加KYNA生成来降低人神经祖细胞增殖和神经源性能力[25]。Aβ 42积累会导致阿尔兹海默症,并且通过诱导KYNA生成破坏神经干细胞的可塑性,其可能的机制是KYNA通过激活AhR2破坏了脑内神经干细胞的可塑性[25,68]。

3.4其他疾病 抑郁症的病理生理学与体内许多系统的功能障碍有关,包括免疫系统、单胺系统和谷氨酸系统,这些系统的交叉点是KP通路[33]。KMO基因敲除小鼠前额叶皮层中α7nAChR mRNA水平升高,KYNA水平升高通过拮抗α7nAChR促进KMO敲除小鼠产生抑郁样行为,且尼古丁和加兰他敏可改善小鼠的抑郁样行为[36]。癫痫大鼠额叶皮层KYNA水平降低导致其神经兴奋性增强[9]。KYNA升高在肌萎缩侧索硬化症患者脑脊液中的作用目前尚不清楚[43]。在帕金森症的病理生理学中,纹状体KYNA水平与基底神经节中多巴胺、谷氨酸能和胆碱能神经传递改变相关[41]。KYNA能够抑制大鼠纹状体谷氨酸释放,可能是通过阻断星形胶质细胞α7nAChR间接或者阻断NMDAR和非NMDAR途径直接降低胞外谷氨酸水平[41]。亨廷顿氏病患者脑中KYNA水平降低,这可能与该疾病的神经元丢失有关[42,81]。

4 逆转脑内异常犬尿喹啉酸水平作为中枢神经系统疾病治疗手段的可行性

在精神分裂症和双相情感障碍患者脑内,KYNA水平升高,且与认知功能障碍相关,提示在临床上降低患者脑内KYNA水平可作为一种治疗相关疾病的方案。精神分裂症患者脑内KYNA水平升高,并且发现与认知功能障碍相关,提示抑制脑内KYNA水平升高可有助于预防或者改善相关疾病症状。研究表明在动物模型中,抑制KAT Ⅱ活性或者基因敲除KAT Ⅱ降低脑内KYNA水平,提高了动物的空间记忆能力和持续注意力[80],此外,抑制KAT Ⅱ活性可降低脑内KYNA水平,进而释放多巴胺、乙酰胆碱和谷氨酸,最终改善认知功能[82]。以上均表明降低脑内内源性KYNA水平可改善认知障碍。

在帕金森症和亨廷顿氏病患者脑内,KYNA水平降低,造成神经过度兴奋,导致神经兴奋性毒性损伤。L-KYN和有机阴离子转运抑制剂丙磺舒,联合给药可升高6-羟基多巴胺诱导的帕金森症大鼠皮层KYNA水平,并改善帕金森症大鼠的旋转行为和神经变性[22]。单独使用L-KYN可减轻大鼠脑缺血性损伤后的神经元细胞丢失和损伤[83]。KYNA类似物N-(2-N,N-二甲氨基乙基)-4-氧代-1H-喹啉-2-甲酰胺盐酸盐能够延长自发性亨廷顿氏病模型小鼠的生存期,以及改善其运动能力并减轻纹状体神经元的萎缩[84]。提示逆转疾病状态下脑内犬尿喹啉酸水平的异常改变或可成为相关中枢神经系统疾病的可能治疗手段。

5 结语

在疾病状态下,脑内KYNA水平发生变化:精神分裂症和双相情感障碍患者脑内KYNA水平升高;帕金森症和亨廷顿氏病患者脑内KYNA水平降低。KYNA是NMDAR和α7nAChR的内源性拮抗剂,当脑内KYNA水平异常变化时,主要通过对以上两种受体的拮抗作用影响中枢神经系统相关疾病的进程。关于KYNA在中枢神经系统相关疾病中的作用的多数研究尚停留在动物层面。完成从动物数据到人的转化,以及进一步探索逆转疾病导致脑内犬尿喹啉酸水平异常改变是否能够作为相关中枢神经系统疾病的治疗手段是未来的研究的方向。