迷走神经对免疫系统调控的研究进展

杨 彪,王语涵,付 延,陈明星,李佳佳,吴建云

(西南大学 动物医学学院,重庆 400715)

神经系统和免疫系统之间存在着功能上的相互联系,但人们对于两者的相关性关注不够,关于两者双向交叉调节机制的现有资料也不完整。有研究表明,初级和次级淋巴器官主要由自主传出神经和传入感觉神经支配[1]。神经源和非神经源的肽类递质在淋巴微环境中的释放有助于神经免疫调节。神经肽Y、P物质、降钙素基因相关肽、血管活性肠肽等是参与神经免疫调节作用最多的神经肽[2-4]。神经末梢能够分泌神经递质,与免疫细胞和免疫器官的相应神经递质受体特异性结合,进而调节免疫反应。同时,免疫功能的改变也会影响淋巴器官的神经分布和神经受体的表达[5]。迷走神经是体内分布最广的一种混合神经,包含躯体感觉、内脏感觉、躯体运动和内脏运动4种纤维成分[6],在脑和内脏之间的信息交流中起重要的桥梁纽带作用,可以从细胞和分子水平上调控机体的免疫功能。

1 迷走神经对胸腺免疫功能的调节

胸腺是T淋巴细胞发育成熟的场所,由迷走神经、迷走神经结状神经节、膈神经、舌下神经和脊神经支配[7-8]。胸腺细胞来源于骨髓,在胸腺内发育成熟后,成为初始T细胞,机体发生炎症时从胸腺输出。胸腺细胞在胸腺内的发育和输出受到多种神经因素和体液因素的调控,其中迷走神经对胸腺T细胞的发育、转化和输出具有重要调节作用。

1.1 促进胸腺T细胞的发育胸腺作为中枢淋巴器官和内分泌器官,主要受自主神经的支配。SINGH[7]认为,胆碱能神经可能在胸腺淋巴细胞生成过程中起促进作用,而交感神经能够抑制淋巴细胞的成熟[9-10]。有研究证实迷走神经能够通过乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)与胸腺T细胞的毒蕈碱乙酰胆碱受体结合来增强胸腺细胞的DNA合成,促进胸腺T细胞的成熟[11-12]。机体还可以通过神经内分泌作用促进胸腺细胞分泌胸腺素,从而促进胸腺细胞的发育。迷走神经对胸腺的调控由多种神经活性物质所介导,迷走神经可通过NO等气体信使分子来调节胸腺细胞的发育。

1.2 诱导胸腺T细胞的转化迷走神经能够调节小鼠胸腺细胞的转化,从而影响胸腺细胞亚群的百分比。通过单侧迷走神经切断,观察术后胸腺细胞的变化,发现CD4+CD8+T细胞的百分比和CD4-CD8-T细胞百分比显著增加,而CD4+CD8-T细胞和CD8+CD4-T细胞的百分比则降低[13]。迷走神经还可以通过调节炎症因子的分泌来促进胸腺细胞的转化。迷走神经释放的神经递质乙酰胆碱可以激活α7烟碱乙酰胆碱受体(α7 nicotinic acetylcholine receptor,α7nAChR),抑制单核或巨噬细胞的核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)激活,减少肿瘤坏死因子和促炎因子的生成。有研究发现,白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)对胸腺T细胞的分化具有重要作用,可以通过使下游的转录激活因子5(signal transducers and activators of transcription 5,STAT 5)磷酸化来调节T细胞的分化[14]。CON-TRERAS等[15]研究发现,多巴胺与T细胞表面多巴胺D3受体(dopamine receptor D3,DRD3)结合后,DRD3信号在CD4+T细胞中的相互调控作用有利于Th1表型的产生,并影响Th2表型的生成。BESEDOVSKY等[16]也证实了迷走神经对T淋巴细胞、辅助性T细胞的分化及活性具有调节作用。

1.3 促进胸腺细胞的输出迷走神经在成熟淋巴细胞的输出过程中起调节作用,单侧迷走神经切断后,胸腺内胸腺细胞的数量发生明显的变化[17]。ATONICA等[18]采用单侧迷走神经切断的方法对小鼠进行研究发现,迷走神经纤维在胸腺向外周输出淋巴细胞的过程中具有促进作用。单侧迷走神经切断术可导致淋巴细胞输出数量的减少,迷走神经刺激可导致淋巴细胞输出数量的暂时性增加。有研究表明,迷走神经末梢可通过释放乙酰胆碱调节胸腺上皮细胞分泌胸腺素来调节成熟T细胞的输出[19]。

2 迷走神经对脾脏免疫功能的调节

迷走神经除对胸腺具有调节作用之外,对脾脏也具有一定的调节作用。脾脏作为人体外周最大的免疫器官,与细胞免疫及体液免疫关系密切。迷走神经参与炎症反应主要是通过胆碱能抗炎通路来实现的,脾脏切除或支配脾脏的迷走神经分支切断后,电刺激迷走神经的抗炎作用消失[20]。另外,机体通过副交感神经直接或间接调控脾脏内多种细胞因子的表达、血流以及免疫细胞的功能[21]。

2.1 促进脾脏B淋巴细胞发育迷走神经可以通过释放神经生长因子(nerve growth factor,NGF)来调节脾脏免疫细胞的功能。迷走神经通过分泌NGF与脾脏细胞表面的NGF受体结合,脾脏细胞内环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平升高,进而促进脾脏B细胞的发育[22]。另外,通过腹腔内注射绵羊红细胞致敏,发现迷走神经切断组B淋巴细胞数量与对照组相比显著降低。

2.2 调节脾脏B淋巴细胞输出神经信号通过调节细胞转运和免疫器官细胞结构来调节体液免疫[23]。迷走神经对脾脏内免疫细胞的分布也具有调节作用,当血源性抗原到达脾脏后,脾脏细胞的结构发生一系列变化。电刺激迷走神经能够抑制B细胞的迁移,减少抗体的分泌,手术切除脾脏神经会极大地改变免疫细胞在脾脏中的分布[24]。EMILY等[25]研究发现,切除迷走神经可以显著增加脾脏B细胞的游出和肺部B细胞的募集,加重肺部炎症反应;当使用α7nAChR激动剂处理感染肺炎的迷走神经切断组小鼠后,小鼠的死亡率得到缓解。另外,迷走神经刺激能够引起神经肽Y类免疫反应物质的溢出,从而使得动脉血管收缩,静脉血流量和红细胞压积增加,最终增加脾脏的血流量[26]。这些结果表明,迷走神经可以通过调节脾脏的血流量,进而调节脾脏免疫细胞的释放。

3 迷走神经对外周血免疫细胞的调控

神经除了通过调节免疫器官功能来抑制炎症之外,还对免疫细胞以及免疫因子的分泌也具有调控作用。细胞因子以多种方式与神经系统相互作用,这些分子在中枢神经系统(central nervous system,CNS)中表达,并在神经元的死亡和存活中发挥重要作用[27]。此外,炎症过程中免疫细胞释放的外周细胞因子可刺激中枢神经系统的多种生理反应,包括发烧、睡眠、下丘脑-垂体-肾上腺(the hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴激活、疾病和其他行为。反过来,神经系统则通过全身和局部的几种途径来调节免疫系统,包括神经内分泌途径以及自主神经和周围神经系统途径[28]。总的来说,迷走神经对于免疫细胞的调节作用包括2个途径:即直接调节作用和间接调节作用。

3.1 直接调节迷走神经对免疫细胞的直接调节是通过神经递质与免疫细胞膜内或膜外受体特异性结合,通过调节免疫细胞分泌细胞因子来介导的[29]。这些因子通过作用于免疫细胞和内皮细胞来介导炎症反应,导致炎性细胞的趋化作用、血管舒张、血管通透性增加等[30]。有研究表明,免疫细胞表面具有多种神经递质受体,包括γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)受体、乙酰胆碱受体、多巴胺受体等[31-34]。GABA神经元分泌的GABA能够激活巨噬细胞中的GABAA受体,进而导致细胞因子分泌减少[35]。迷走神经传出支也可通过分泌ACh,激活炎症细胞α7nAChR来抑制NF-κB活化和下调炎症细胞因子水平[36]。

3.2 间接调节迷走神经通过调节内分泌系统分泌激素作用于免疫细胞,进而实现对免疫细胞的调节。机体主要是通过下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-垂体-性腺轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴和神经系统的反应来调节内分泌器官分泌激素,进而调节免疫细胞的功能[37]。中性粒细胞的杀灭作用可通过多种不同的机制介导,其中之一是还原性辅酶Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶系统产生活性氧(reactive oxygen species,ROS)。研究发现,体外甲状腺激素(thyroid hormones,TH)刺激可以增加中性粒细胞ROS的生成[38];巨噬细胞的吞噬作用也受TH浓度的影响,研究发现,可用TH的水平越高,巨噬细胞的吞噬能力就越强[39]。促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)对免疫细胞的调节主要是通过调节T3和T4的释放而间接作用的[40]。此外,性激素对免疫细胞也具有一定的调节作用。雌激素可以调节中性粒细胞的数量和功能,包括趋化作用和渗透作用[41];雌激素还可促进未成熟朗格汉斯细胞(langerhans cell,LCs)向成熟LCs的分化,调节IL-6、IL-10、CXCL8等细胞因子和趋化因子的表达[42]。总之,激素对于免疫细胞的调节是神经-内分泌-免疫系统中的重要部分,对于炎症的调节具有不可替代的作用。

4 迷走神经免疫调节功能在临床上的应用

迷走神经可以通过增强免疫功能来预防及控制免疫相关疾病的发展。随着医疗技术的发展,迷走神经刺激治疗疾病变得越来越普遍。目前正被研究用于治疗多种疾病,除了用于治疗抑郁症、焦虑症和阿尔茨海默病等神经疾病外[43],还包括治疗风湿性关节炎、心肌缺血再灌注炎症、肝炎等多种免疫性疾病。迷走神经刺激术的应用研究对于医疗的发展具有重要的意义。

4.1 迷走神经刺激治疗关节炎迷走神经控制着腺体及内脏的信号传导,刺激迷走神经不仅可用于治疗癫痫,还可用于治疗关节炎、结肠炎等疾病。迷走神经传输的动作电位激活了炎性反射传出臂,而后将神经信号传递到脾脏,促进脾脏内乙酰胆碱的合成以及T细胞的释放,进而抑制炎症反应和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)的释放[44]。KOOPMAN等[45]也发现,单侧子宫颈迷走神经切断以及α7nAChR基因敲除后,小鼠的关节炎加剧,这些发现为迷走神经刺激减缓关节炎的发展提供了试验依据。

4.2 迷走神经刺激治疗心肌缺血炎症迷走神经刺激在多种心血管疾病治疗中也有重要作用,如缺血性心肌病、心衰和心律失常、心肌缺血炎症等[46]。近年来研究发现,心肌缺血往往伴随着迷走神经活性相对减弱,通过刺激迷走神经可以抑制心肌缺血炎症反应。心肌细胞凋亡是心肌缺血炎症的重要机制之一,迷走神经刺激可以显著增加抗凋亡蛋白Bcl-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)的表达,抑制促凋亡蛋白Bax(BCL-2 Associated X,Bax)的表达,从而抑制心肌细胞凋亡[47]。迷走神经刺激可以显著抑制心肌细胞干扰素-γ(interferon-γ,INF-γ)、TNF-α、IL-6等炎症因子的表达,缓解炎症的发展[48]。

4.3 迷走神经刺激治疗肝脏炎症肝脏炎症可由多种致病因素引发,如病毒、细菌、寄生虫、自身免疫因素等。BERNIK等[49]通过脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导肝脏炎症,发现迷走神经刺激可以显著降低TNF-α水平,并提高IL-10水平。有研究表明,在致死性内毒素血症大鼠体内,直接电刺激外周迷走神经能够抑制肝脏中TNF-α的合成,降低血清TNF-α的峰值,缓解炎症的发展[50]。对类毒素血症大鼠实施迷走神经刺激后,肝脏组织细胞因子信号转导抑制因子(suppressor of cytokine signaling-3,SOCS3)mRNA的表达升高,进而通过STAT信号途径抑制促炎因子的合成和释放,从而起到抗炎作用[51]。

5 展望

神经系统与免疫系统之间相互作用的研究是一个非常新颖的领域,迷走神经对于免疫系统调节以及免疫相关疾病的治疗具有重要意义。迷走神经主要是从免疫器官和免疫细胞2个方面来调节机体的免疫功能,但其具体的调节机制还需进行深入研究,尤其是外周炎性信号如何从迷走神经传入到中枢,再由中枢传出到免疫器官这一信号传递机制。随着神经和免疫科学的发展,迷走神经调节免疫功能的机制将会越来越清楚,运用迷走神经来调节和治疗相关疾病会越来越广泛,效果也会越来越好。