中医药在再生医学领域应用的进展*

周雨欣 彭 宇 马 悦 熊永芳 宋林林 郑广敏 宋 捷

再生医学可以认为是一门研究如何促进创伤与组织器官缺损生理性修复以及如何进行组织器官再生与功能重建的新兴学科[1],其主要通过刺激干细胞增殖、迁移、分化来促进机体自我修复再生。干细胞是一类具有自我更新,高度增殖和多项分化潜能细胞的总称,可以进一步分化成各种不同的组织细胞,从而构成机体各种复杂组织和器官[2]。而干细胞的作用与中医学的“精”学说具有相似之处,“先天之精”来源于父母,“后天之精”来源于水谷精微,两者结合便组成了“人体之精”,即为人体生命的本源,是构成人体与维持生命最基本的物质[3]。以“人体之精”为基础,中医通过辨证论治利用中药复方、针灸、外敷等方法激活处于静止期的干细胞,进而达到再生领域所需的损伤修复及功能重建[1], 进而形成了精与干细胞理论。该理论表明现代再生医学核心与中医药基础理论有重合和相似之处,因此现阶段以干细胞为靶点研究中医药在再生领域的应用逐渐增多[1],并取得可喜的研究成果,但多集中在脑卒中和再生障碍性贫血这2种疾病。

1 脑卒中

脑卒中是指由于脑部血管突然破裂或血管阻滞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的疾病。其临床可表现为头晕头痛、四肢麻木、吐字不清、半身不遂等。并且伴有多种并发症如肺部感染,急性肾衰竭等,严重时可影响呼吸系统,消化系统等的功能。脑卒中还具有高发病率、高致死率、高复发率的特点,据2008年流行病学国民死因调查研究显示,脑卒中已经成为致中国国民死亡病因第1位,2015年中国卒中协会发布的中国卒中流行报告显示,中国每年心脑血管新发疾病患者可达270万,每年死于心脑血管疾病人数高达130万,每12 s就有一人确诊为脑卒中,甚至每21 s就有1个人因脑卒中而死亡[4]。

1.1 病因脑卒中常在安静状态下急性发病,其病因较为复杂。现已知的常见病因在现代医学中大概分为3个方面。①传统血管危险因素:脑血管出血可引起出血性卒中;脑供血血管壁上小栓子脱落致动脉栓塞可引起缺血性卒中。同时,既往病史如高血压病、冠心病或卒中家族史也是引起脑卒中的病因,由于这些疾病的存在,自身血管和心脏结构都会产生一些改变,心脏和血管内血流的波动不规律就有可能产生血栓,随着血流就会到达颅内血管导致栓塞,最终引发脑卒中。②性别、年龄、种族、地理位置等因素:据2002年调查显示随着年龄的增长,中国脑卒中发病率呈逐渐增长的趋势,且中国还具有卒中带一说,据2000年不同地区脑卒中患病率结果显示呈北方比南方高,东部比西部高的趋势[5]。③不良的生活方式:饮食油腻、肥胖、吸烟、过度饮酒和缺乏运动等不健康的生活方式会导致血管中血液成分的微量变化,从而间接导致血压的变化,增加脑卒中的发病风险。而在中医理论中,脑卒中,又称“中风”,中风多是由于外感风邪,正气不足,痰火内发所致,中风一词,在《伤寒杂病论》中首次提出,其中记载了中风之人,多因其正气虚弱,肝肾之中阴血已经亏损,缺少阳气,所以脉象微弱。又因其阴血亏损后不足,导致肝风异动,之后风燥化火,或五志化火,故其脉数。火热灼液后化为痰,痰阻脉络,导致气血运行不畅,筋脉失养,所以患者轻则出现一边臂膀无法活动,重则半边肢体无法随意活动而造成半身不遂。

1.2 诊治

1.2.1 西医疗法脑卒中会导致不同程度的大脑损伤,但是受损伤的大脑,其自我修复能力并不理想,因此只能采取人为干预的治疗手段来改善神经功能,从而修复大脑中受损的神经系统,阻止疾病的发展。所以近年来西医大多是通过移植外源性神经干细胞,使其增殖分化为神经元来修复缺失或损伤的脑神经。但因其治疗过程复杂,价格高昂,还易出现排异反应及伦理问题,因此其应用受到了限制。根据最新研究表明,脑卒中患者仍存在一定的内源性神经修复能力,因此,治疗脑卒中比较理想的方法是靶向修复疗法,主要是通过药物、物理或其它方法修复损伤的神经细胞,或激活处于休眠状态的神经元,或激活内源性神经干细胞实现神经细胞的自我分化,并替代已经受损和死亡的神经细胞。这种方法相较于外源性神经干细胞移植,则更为安全可靠,但该领域的研究还处于起步阶段,相关技术和疗效还不成熟。

1.2.2 中医疗法脑卒中即中医所说的脑中风,是中医诸多病症中的一大顽疾。中医理论更偏向于通过以人体自身,采用多途径促进精气血的再生,来治疗中风。现阶段,在中医理论的指导下,利用中药复方、针灸等疗法,实施对该病多种病症的全面干预,来治疗中风这一顽疾,取得了一定进展。中医药治疗相较于西医更独特且多样化,可以以多形式、多靶点等更全面的方式,促进内源性神经干细胞的增殖与分化,使神经元再生,达到修复脑损伤治疗疾病的目的[6]。又因中医的“精”与西医的神经干细胞相似,所以中医治疗更偏向于促进内源性神经干细胞再生,来修复损伤的神经系统,并且在中医千年的理论积累与实践下,疗效更加安全可靠。

1.3 应用中医药治疗中风的方药有很多,其中“补阳还五汤”是中医治疗中风疾病的常用代表性方剂,此方近年来多被用于治疗缺血性脑卒中。在对大鼠的实验中,补阳还五汤能显著增加对5-溴脱氧尿苷阳性的细胞(这是一种与细胞增殖相关的标志物)、微管相关蛋白2(神经元分化的标志物)、和与生长相关的蛋白质43(即缺血性大鼠脑区域中突触可塑性的标志物)的数量[7]。这些发现表明补阳还五汤可以促进缺血性脑组织中神经干细胞的增殖和分化,并突出可塑性[8]。并且经过多年的临床应用表明,其可以通过调节细胞多种相关信号通路,促进内源性神经干细胞的增殖、迁移、分化、修复脑卒中后的神经损伤[9]。此外,人参的提取物人参皂苷Rb1,还可通过激活磷脂酰肌醇3激酶(p13k)/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(Akt)和细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)1/2信号通路、增加VEGF和BDNF的表达而促进缺血区域的神经再生[10]。最近也有从“肾-脑髓-干细胞”轴角度出发,通过分析肾精与脑髓,肾精与干细胞之间的关系,得出补肾生髓这一治疗方法,并在这一理论指导下辨证用药。证实了部分补肾益精的中药或中药复方可以促使神经干细胞更快速地增殖、分化、迁移,使神经再生,达到修复受损脑组织作用[11]。同时,脑卒中会伴随多种严重的并发症,例如神经源性膀胱,也称做神经源性尿失禁,其临床发生率可达40%～60%。现今,临床上有通过针灸联合中药治疗此症的疗法,主要通过针刺百会、关元、气海、中极、三阴交、肾俞、膀胱俞、肺俞、脾俞等穴位,并配合肾气丸,补中益气汤,缩泉丸来治疗此证,通过调动人体自身的精气,促进内源性神经干细胞的再生,修复损伤神经,疗效显著,提高了患者的生活质量,且较西药疗法不良反应小[12]。

2 再生障碍性贫血

再生障碍性贫血其特征是骨髓中造血前体减少或缺乏,最常见的原因是多能干细胞受到损伤[13]。再障虽然不是恶性疾病但却是1种较难治愈的血液疾病。再生障碍性贫血的临床症状主要表现为出血、贫血、感染等,可对呼吸系统、血液循环系统等造成不良影响,严重的再生障碍性贫血可危及生命。根据1986年—1988年中国21个省进行的再障流行病学调查,各个年龄段都可患病,其中以青壮年为主且男性发病率高于女性[14]。

2.1 病因西医描述中,再生障碍性贫血是由物理、化学、生物因素或其他不明原因引起的一种获得性骨髓造血功能衰竭症[15],其特征是骨髓中造血前体减少或缺乏,最常见的原因是多能干细胞受到损伤[13]。再生障碍性贫血的临床症状主要表现为出血、贫血、感染等,可对呼吸系统、血液循环系统等造成不良影响,严重的再生障碍性贫血可危及生命。在国际上,根据现在仍使用的卡米塔标准,将再生障碍性贫血的严重程度分为重型(SAA)和非重型(NSAA),并于1988年增加极重型(VSAA)。而在国内,根据疾病的进展程度,再生障碍性贫血主要分为急性再生障碍性贫血和慢性再生障碍性贫血。

在中医中,并没有确切提出再生性障碍贫血这一疾病的概念,国内早期把它归结为脾虚,但治疗效果并不明显[16]。根据其特征及临床表现,急性再生障碍性贫血可归因于急性消耗性疾病和髓缺乏症。慢性再生障碍性贫血分为“血液疾病”“慢性消耗性疾病”和“血液缺乏症”[17]。“骨髓缺乏症”,在《黄帝内经》中被描述为“阴阳两用,精疲力竭,气血不足”。其临床表现包括贫血和出血,这一症状与再生障碍性贫血十分相似。

2.2 诊治

2.2.1 西医疗法造血干细胞移植疗法是常用的细胞移植,但只有少数患者具有相配的相关或不相关供体,因此能得到及时治疗的患者极其有限。此外,也可使用骨髓和外周血干细胞进行单倍体干细胞移植,这种方式相对前一种更安全有效,并不受配型限制。然而,由于治疗费用昂贵,治疗过程复杂等原因,导致较多患者并不具备理想条件,而放弃该疗法。

考虑到治疗效果和大多数患者的实际条件,异基因造血干细胞移植的治疗方法使用相对广泛,如同胞全合异基因造血干细胞移植、无关供者相合异基因造血干细胞移植、单倍体移植等。但经过移植的异体干细胞的患者,在术后可能会出现抗宿主病,以及排异反应等症状,症状严重时甚至会危及生命[18],使患者望而生畏,而限制其应用。

近年来,免疫抑制疗法的应用更为广泛,免疫抑制疗法的成功率最高为50%～70%,但是在对于儿童及青少年的临床应用时,许多儿童仅获得部分缓解,并且仍然有发生克隆性疾病或复发的风险[19]。这些原因导致有时对于儿童或青少年再障性贫血的治疗差强人意,而通过免疫抑制疗法结合干细胞移植疗法治疗大多数成年人的时候情况稍有好转。因此,联合治疗可能会成为将来发展的方向。

根据疾病的进展程度,一般采用以下几种方案:①慢性再障的激素治疗:服用雄性激素类药物、微量元素类药物;②急性再障的治疗——免疫抑制治疗;③骨髓移植(BMT):用骨髓移植治疗再障,通常采用同父母的亲兄弟姐妹HLA完全相同者的骨髓,移植如果成功渴望将再障治愈,但目前骨髓移植尚很难广泛应用。

2.2.2 中医疗法在中医理论当中,脾主血,但是针对补脾的治疗效果并不理想。所以医学工作者们在经过对中医理论的研究与分析之后,得出了结论:当血出现问题时,其实病在骨髓。骨髓对功能性气血的重要性已在两千多年前的中医理论中得到认识。肾为先天之本,藏精,主骨,生髓。一方面《黄帝内经》中说道“骨髓紧实,气血充沛”,髓在肾气化的条件下,直接生成血[16-19]。另一方面,先天之精与后天之精共同组成了人体精,之后精生化为血,血为气之母,而后精气血三者生生不息,气血充盈。总而言之,肾精是气血充足的关键,肾精不足,则气血亏虚。所以,通过补肾,可促进精与髓化生为血,进而对此疾病起到治疗作用。因此,目前大部分中医疗法均是施与补肾活血生髓,滋阴填精等方药,有时辅以针灸或贴服法等进行治疗,收效甚好。

2.3 应用中医理论指导治疗再生障碍性贫血较西医疗法更安全有效而西医在起效速度上更胜一筹。所以,为了兼备安全、快速有效的疗效,现多以中西医结合治疗为主:如以益气养血补肾的中药或中药复方结合西药康力龙一起治疗重型再生障碍性贫血,能明显改善血象,促进造血功能,促进血细胞的再生,在临床上具有显著的疗效[20];以免疫抑制剂结合补肾益髓方治疗儿童再生障碍性贫血,其临床效果明显好于单独应用免疫抑制剂治疗,此法能够有效调节患儿机体的免疫反应,促进骨髓造血[21];临床上还有以“凉-温-热”序贯疗法结合强化免疫抑制剂治疗重型再生障碍性贫血,其效果在骨髓再生、血细胞应答等方面均强于单独使用免疫抑制剂,可有效促进造血功能恢复,促进血液再生,减少不良反应发生率,临床效果甚好[22]。

3 讨论

再生医学是一门研究如何促进创伤与组织器官缺损生理性修复以及如何进行组织器官再生与功能重建的新兴学科。该理论与中医中以促进患者自身修复为主而治疗疾病的理论以及整体观十分相近,将两者理论体系中的共性部分相结合,应用到再生领域的研究中或将取得突破性进展。例如在治疗脑卒中和再障性贫血时,有了中医药的加入,联合西医治疗犹如虎添翼,极大地促进了内源性干细胞的增殖与分化,从而能够更安全快速地修复受损的器官,以达到治疗目的。此外,除了本文论述的2种疾病,中医药在其他有关再生的领域中还有更广泛的应用。如利用中药可以促进烧伤创面更加快速修复与再生[23];在中医圆道理论的指导下模拟微重力可以促进骨髓干细胞分化再生[24];以及利用旱地乌生发液促进头发再生等[25]。但由于目前诸多方药的药理作用和作用机制不明确以及起效较慢等原因,造成其大众接受度并不高。

综上,中医药在再生领域的研究及应用已取得一定进展,但均处于起步阶段,应用不够广泛。毋庸置疑的是,中医理论博大精深,目前所展现出来的成果仅是冰山一角必定还有诸多潜力没被发掘。此外,通过中西医结合,在精与干细胞理论的基础上进行更深入探索,或将取得突破性进展。