斑秃相关基因多态性研究进展

姜靖靖 张正中

川北医学院附属医院皮肤科,四川省南充市 637000

斑秃(Alopecia areata, AA)是一种突发的局限性非瘢痕性斑片状脱发,具有自限性,常无自觉症状。AA目前发病机制尚不明确,主要认为是由遗传与环境共同作用导致T细胞介导的毛囊免疫赦免的复杂的多基因自身免疫病。在遗传学方面,基因多态性(SNP)可以导致个体对疾病的易感性、临床表现及对药物治疗反应呈现差异性。近年来,国内外学者研究认为部分基因(如PTPN22、FOXP3、HLA、CTLA4、IL2RA基因等)的SNP与AA具有相关性,并可能影响其病情进展及预后,且在不同地域、种族表现出差异化。

1 蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22(PTPN22)基因

PTPN22基因编码淋巴特异性蛋白酪氨酸磷酸酶(LYP),该基因完全表达于免疫细胞中。LYP缺失或功能障碍会导致TCR信号通路显著增加,其在自身免疫稳态中发挥重要作用[1]。研究发现PTPN22基因与多种自身免疫病有关。研究最多的PTPN22基因的SNP位点为C1858T,该突变可能导致磷酸酶的快速降解,随后增加了T细胞和树突状细胞的反应能力,导致自身免疫病的发生,在AA中也可能影响其发病及病情进展。英国研究提示,尽管PTPN22 C1858T基因型分布及等位基因频率在病例组及对照组中无显著差异,但CT基因型及T等位基因频率与严重AA有关,证实了自身免疫在严重AA发病机制中的作用大于在轻度AA发病机制中的作用[2]。PTPN22 C1858T在埃及AA人群中具有易感性,CC、CT、TT基因型在发病、病程、家族史方面均有统计学意义,其中CT基因型与严重程度评分呈正相关,TT基因型进展最快[3]。比利时、德国、北美、墨西哥的研究也都提示PTPN22 C1858T与AA具有相关性[3]。而伊朗及国内的研究[4-5]则未发现与伊朗及中国安徽地区AA人群易感性相关,此结果与其他人群不同,地域可能是其影响因素之一,但主要可能是由于种族的差异造成的。上述研究提示,PTPN22 C1858T多态性与AA易感性显著相关,并有可能与AA的严重程度有直接关系,为AA疾病发展和进展提供了见解,并支持了发病机制中可能涉及对毛囊的免疫反应的证据,但其致病风险的确切机制有待确定[3]。

2 转录因子叉状头螺旋转录因子(FOXP)3基因

FOXP3基因编码的FOXP3蛋白是新近发现的一个转录因子,具有转录激活和转录抑制的双重功能。FOXP3可特异性表达于CD4+CD25+Treg细胞,并对其的分化、发育和功能维持有重要作用[6]。研究认为FOXP3基因不同表达与SNP有关,影响了FOXP3基因转录与表达,从而影响到FOXP3的生物学功能[6]。研究发现,FOXP3基因SNP与多种自身免疫病有关,并且可能与AA有关。国外发现在AA患者中携带FOXP3 rs2294020-3675(A)等位基因的基因型频率、变异频率均高于对照组,其等位基因变异与AA患者中相关基因表达减少相关[7]。国内学者发现FOXP3基因rs3761548位点多态性可能与中国重庆地区人群AA易感性相关,CC基因型相对于AA和AC基因型是AA患病的保护因素,而rs3761547位点多态性可能与AA的发病无关[8]。此后,国内其他学者对rs3761547、rs3761548、rs3761549及rs2232365共4个位点进行了研究,结果发现该4个位点多态性均与贵州汉族AA人群具有相关性,其中等位基因G(rs3761547和rs2232365位点)、A(rs3761548位点)、T(rs3761549位点)均可增加贵州汉族AA患病的风险。另外,rs3761547等位基因与性别有关,预示着A等位基因在男性AA中为保护因素;rs3761549 等位基因与首次发病年龄有关,预示着C等位基因在年龄<30岁AA患者发病的可能性会降低;上述SNP位点和AA其他表型均无相关性[6]。然而该基因rs3761547位点的结果与重庆AA人群结果不一致[6,8]。上述两个研究对象均为中国汉族人群,但是结果也有差异化,说明地域影响可能性较大。上述结果提示,FOXP3基因SNP可能是影响AA易感性的原因之一,但由于目前二者相关性的研究尚不多,且因样本量、地域及种族相对局限,有待于进一步扩大样本、跨越种族及地域进行研究来验证,将有助于阐明 FOXP3基因SNP与AA发生的关系。

3 人类白细胞抗原(HLA)基因

HLA基因根据结构和功能不同分为Ⅰ类、Ⅱ类及Ⅲ类基因区,其中与自身免疫病相关的主要是经典的HLAⅡ类基因,其多态性决定了个体是否对自身免疫病易感,HLA基因多态性及单倍体型与自身免疫病密切相关[9]。近年来HLAⅡ类基因与AA的关系已被深入研究,其中以DRB1最具多态性,并且在免疫应答中起决定性作用。一项全基因组关联研究(GWAS)揭示HLA-DR在AA的发病中是一个关键的病因驱动因素,并且提示HLA-DRB1 04∶01多态性是AA潜在危险因素[10]。既往有研究分析HLA-DRB1*04和HLA-DRB1*16多态性可能与AA风险增加有关,而HLA-DRB1*0301、HLA-DRB1*09和HLA-DRB1*13多态性可能会降低AA风险[11]。意大利研究发现,HLA-DQB1*03在意大利人群AA中具有易感性,但是未发现HLA-DRB1变异或表型分布有差异[12]。此外,HLA-DRB1*11可能是伊朗人患AA的风险[5]。在中国汉族人群中HLA-DQA1*0104、-DQB1*0604、-DQA1*0606等位基因具有AA易感性,并且一些阳性等位基因与发病年龄、严重程度、当前发病时间、既往AA史和家族史有关[13]。HLA单倍型B*52-Cw*0704-DQA1*0302与AA早期发病有关[14]。HLA-B*13及HLA-DRB1*11不仅可增加AA的发病风险,HLA等位基因还可能影响AA预后[15]。上述结果提示,部分 HLA-DRB1等位基因与AA不仅具有易感性,还影响着AA的临床表型,HLA-DRB1*04可能对AA具有普遍易感性,是AA患病的危险因素,尤其是在重型AA中更相关,HLA-DRB1*03可能是AA的保护因素[16]。

4 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)基因

CTLA4基因已被证明对活化的T细胞有负性调控作用[17]。CTLA4 有多个SNP,其中位于CTLA4基因1号外显子+49位A/G多态性(rs231775)可导致蛋白前导信号肽区第17个密码子上的氨基酸由苏氨酸替换为丙氨酸,此变异可与多种自身免疫病易感性有关。根据一项GWAS对AA 的分析显示,CTLA4基因rs1024161为AA的可疑位点[18]。CTLA4 rs3087243在德国及意大利均发现与AA发病有关[19-20]。伊朗的研究[5]提示CTLA4 rs3087243与伊朗AA人群无相关性。有学者对男性AA进行了研究,与对照组相比,AA患者的CTLA4 rs231775变异显著高于对照组,特别是在杂合子和显性模型中,具有突变纯合子的个体比其他个体患AA的风险更高和病情更严重[21]。而墨西哥[22]未发现CTLA-4 +49A/G、CT60变异与AA相关。中国[23]亦未发现CTLA-4 +49A/G与汉族AA人群相关。研究显示,CTLA4通过调节抗炎/促炎细胞因子的平衡来调节疾病的进程,且CTLA4基因是一个已经被证实的AA易感基因[22]。

5 白介素2受体A(IL-2RA)基因

根据Petukhova等[18]对AA进行的GWAS分析显示,IL-2RA基因为AA的可疑易感基因。研究发现IL-2RA rs706778多态性在欧洲中部地区的AA中有相关性,尤其在重型AA中表达更显著[24]。IL-2RA rs3118470多态性可能是中国人群AA发病的基因标志之一,并与具有AA阳性家族史的AA患者更具有相关性[25],但是两者相关性结果与安徽地区[26]不一致,地域差异可能为主要原因。IL-2RA rs3118470多态性也与伊朗AA相关,并且其次要等位基因C可能是AA发病的独立危险因素[5]。上述结果提示,IL-2RA基因与AA发病机制存在一定关系。不同人群可能存在一定的遗传异质性,这些位点与AA的相关性研究需要进一步大样本研究。

6 其他相关基因

随着对AA遗传机制的研究,学者们发现了上百种与AA相关的基因。除上述提及的基因外,位于染色体6q25.1上的巨细胞病毒UL16结合蛋白(ULBP)基因簇内也与AA有强关联性,ULBP基因编码自然杀伤细胞受体NKG2D的激活配体,这些配体此前未在自身免疫性疾病中研究过。该研究发现ULBP3在活动期AA病人的头皮皮损中表达显著上调,结合对AA遗传机制及ULBP的研究,暗示了一种新的疾病机制,即ULBP配体的上调会触发自身免疫[18]。另外,与毛囊自身表达的基因如STX17及PRDX5、与Th17细胞有关的IL2/IL21基因、与Th1细胞有关的IL12B/IL23R基因、IL16基因、IL4基因、编码Ikaros家族的转录因子Eos(IKZF4)基因、TLR1基因等都存在与AA有关的风险位点,但目前研究的人群较少,且具体的影响机制有待进一步探讨。

7 小结与展望

AA是一种复杂的多基因与T细胞浸润有关的自身免疫性皮肤病,目前已提出了较多与AA有关的易感基因,但基本上都处于探索阶段。部分AA易感基因也与其他自身免疫性疾病有关,提示自身免疫性疾病可能存在共同风险位点,如PTPN22、FOXP3、CTLA4基因。不同种族、地域人群对同一基因位点易感性不同,存在遗传异质性,需进一步扩大样本及研究对象的背景来证实相关基因多态性与AA的关联性。研究AA相关基因多态性不仅可协助进一步阐述发病机制,还为将来研究AA潜在的治疗靶点奠定基础。将来在临床上可通过测定患者的基因型,为其制定针对性的治疗方案及评估其预后。