罗沙司他联合卡格列净治疗糖尿病肾性贫血的疗效

卓冰洁,韩 敏,吴毓霞,明立亮

1.万宁市人民医院药剂科,万宁 571500;2.海南医学院第一附属医院药学部,海口 570102

据统计2017年我国糖尿病患病率已达11.2%[1],糖尿病前期以药物治疗为主,血糖控制不佳时,会较早出现并发症[2]。糖尿病肾病(diabetes nephropathy,DN)为糖尿病晚期严重微血管并发症,超过30%的DN患者发展为终末期肾病,其发病机制较为复杂[3-4],终末期肾病患者肾性贫血发病率高,与心血管事件和死亡等不良结局的发生显著相关[5],肾性贫血的治疗主要为药物治疗,其中促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)、多糖铁复合物较为常用,但对患者长期预后的改善不明显[6]。罗沙司他是第2代低氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)-脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase,PHD)抑制剂,在肾性贫血的治疗中具有较好的效果。卡格列净作为新一代钠-葡萄糖共转运体-2(sodium-glucose cotransportor-2,SGLT-2)抑制剂,不仅可以有效控制血糖,还可通过减少蛋白尿从而减轻肾脏炎症、调节肾脏灌注状态、增加EPO,保护肾脏和纠正贫血[7],本研究对罗沙司他联合卡格列净治疗糖尿病肾病的疗效进行研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取万宁市人民医院肾内科收治的糖尿病肾性贫血患者122例,随机分为研究组和对照组,每组61例。2组年龄、性别、体质量指数、血红蛋白、高血压的例数、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)和慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)分期比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。纳入标准:①符合糖尿病肾病贫血诊断标准[8];②自愿参与本研究者;③依从性良好者。排除标准:①并发恶性肿瘤者;②伴有严重感染未控制者;③近12周有输血治疗者;④伴有严重其他疾病,如急性高血压、心肌梗死等病情不稳定者;⑤正在使用骨髓抑制药物者。本研究已获得本院伦理委员会批准,研究内容均已告知患者,并签署知情同意书。

表1 2组一般资料的比较

1.2 方法

研究组予以罗沙司他和卡格列净治疗。罗沙司他[商品名:爱瑞卓,珐博进(中国)医药技术开发有限公司,规格为50 mg],每次120 mg,饭前口服,每周3次,每4周监测患者血红蛋白的变化,并调整剂量,使血红蛋白稳定在110～120 g·L-1范围内;当血红蛋白>130 g·L-1时,可停止服药,但需继续监测血红蛋白的变化,若血红蛋白<120 g·L-1时,则继续按照停药前的剂量给药。卡格列净(商品名为怡可安,Janssen-Cilag International NV,规格为100 mg),起始剂量为每日1次,每次100 mg,肾小球滤过率≥60 mL·min-1且血糖控制不佳者可增至每日1次,每次300 mg。

对照组予以EPO、铁剂和卡格列净治疗。卡格列净给药方案同研究组。重组人促红素注射液(商品名为益比奥,沈阳三生制药有限责任公司,规格为每支3 000 IU)皮下注射,起始剂量为每周75～100 IU·kg-1,分2次注射,若红细胞压积每周增长低于0.5%,可于4周后按15～30 IU·kg-1增加剂量,使血红蛋白稳定在110～120 g·L-1范围内,当血红蛋白>130 g·L-1时,可停止用药,但需继续监测血红蛋白的变化,若血红蛋白<120 g·L-1时,则继续以停药前剂量的1/2给药。多糖铁复合物胶囊[商品名为红源达,青岛国风药业股份有限公司,规格为0.15 g(按铁计算)],口服给药,每日1次,每次2粒。

2组治疗时间均为3个月。

1.3 观察指标

1.3.1疗效评价 治疗12周后进行疗效评价,评价标准参照《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识》[9]。血红蛋白较治疗前水平增加20 g·L-1为效果显著,血红蛋白增加10～19 g·L-1为效果一般,未达到以上标准或血红蛋白下降为无效。总有效率=[(效果显著的例数+效果一般的例数)/总例数]×100%。

1.3.2贫血指标 用LH755型全自动血液分析仪(贝克曼医疗器械有限公司)检测血细胞比容(hematocrit,Hct)和血红蛋白(hemoglobin,Hb)。

1.3.3代谢指标 使用AU5800型全自动生化分析仪(贝克曼医疗器械有限公司)检测治疗前、后2组铁代谢指标血清铁蛋白(serum ferritin,SF)、转铁蛋白饱和度(transferrin saturation,TSAT)、转铁蛋白(transferrin,TRF)和铁调素(hepcidin,Hepc)。

1.3.4其他指标 用NORMAN系列速率散射比浊分析仪(贝克曼医疗器械有限公司)检测肾损伤指标中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)。用全自动尿液ACR分析仪(贝克曼医疗器械有限公司)检测肾功能指标尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rates,UAER)、尿白蛋白与尿肌酐的比值(urine albumin creatine ratio,UACR)。用生化微粒子酶免法(microparticle enzyme immunoassay,MEIA)检测癌抗原19-9(cancer antigen 19-9,CA19-9)的水平。

1.3.5不良反应 对入组患者每7 d进行电话随访,每28 d进行门诊复查,统计治疗期间不良事件与药物不良反应发生的情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 疗效的比较

治疗后,研究组效果显著24例,效果一般36例,无效1例,总有效率为98.36%;对照组效果显著22例,效果一般32例,无效7例,总有效率为88.52%。研究组总有效率高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.2 贫血指标的比较

治疗前,2组患者Hb、Hct比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组患者的Hb、Hct较治疗前均升高,且研究组升高的程度较对照组更明显,差异具有统计学意义(P<0.05)。结果见表2。

表2 2组贫血指标的比较

2.3 铁代谢指标的比较

治疗前,2组患者SF、TSAT、TRF和Hepc比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组患者的SF、TSAT和TRF均升高,且研究组升高的程度较对照组更明显,差异均具有统计学意义(P<0.05);2组患者的Hepc均降低,且研究组降低的程度较对照组更明显,差异具有统计学意义(P<0.05)。结果见表3。

表3 2组铁代谢指标的比较

2.4 其他指标的比较

治疗前,2组患者CA19-9、UAER、NGAL和UACR比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组患者的CA19-9、UAER、NGAL和UACR均降低,且研究组降低的程度较对照组更明显,差异均具有统计学意义(P<0.05)。结果见表4。

表4 2组其他指标的比较

2.5 不良反应、不良事件发生情况的比较

随访期间122例患者均未失访。研究组不良反应、不良事件的发生率为4.92%,对照组不良反应、不良事件的发生率为18.03%,研究组明显低于对照组(P<0.05)。

3 讨论

近年,DN在我国的发病率逐年升高,其可能成为导致终末期肾病的主要原因。贫血为DN的常见并发症,其具体的发病机制较复杂,目前研究发现该病的发生与氧化应激、EPO等关系密切。HIF和PHD作为EPO合成的重要步骤,HIF可使EPO基因启动子沉默并且干扰铁的转运,引发贫血,诱发患者生理功能紊乱,最终导致心血管疾病的发生率及死亡风险上升[10-11]。应用铁剂治疗,吸收差、疗程长,且可能由于出现获得性铁超负荷导致多器官损伤从而严重影响患者的生活质量和预期寿命[12]。EPO由于费用高、储存难,且部分患者敏感性较差,故使其的使用受到一定的限制。HIF的过多表达为导致DN贫血的主要原因,以罗沙司他为代表的HIF-PHD抑制剂能对HIF进行反向调控,降低HIF的稳定性,并且调控EPO基因的转录和铁代谢,从而有效改善贫血[13]。卡格列净除具有降糖的作用外,还能通过调节血压、降低肾小球滤过率等途径延缓DN的进展,通过增加EPO纠正贫血。

本研究结果显示,研究组的总有效率(98.36%)高于对照组(88.52%),研究组Hb和Hct升高的程度较对照组更明显,治疗后研究组SF、TSAT和TRF均升高,Hepc降低,且均较对照组的变化更明显,表明罗沙司他联合卡格列净对DN贫血的改善更明显。CHEN N等[14]的研究发现,罗沙司他显著改善肾性贫血患者的Hb,降低Hepc,进一步佐证了罗沙司他对肾性贫血的疗效。研究组SF、TRF和TSAT的升高与罗沙司他对HIF的负向调控有关,罗沙司他能升高EPO,降低Hepc,并且使铁的转运率提高。卡格列净可改善肾功能,抑制肾脏炎症反应,升高EPO[15]。卡格列净与罗沙司他联用,能够进一步提高对DN贫血的疗效。

CA19-9为肿瘤相关的蛋白抗原,在DN患者血清中呈现高表达状态,而且随着DN的进展,其表达量呈现上升的趋势,以往的研究结果显示[16],DN患者CA19-9的水平随尿白蛋白排泄量的增多而增高,可能由于肾功能受损影响对其的排泄,炎症因子如肿瘤坏死因子和白细胞介素的水平升高都会使DN贫血加重,从而进一步对CA19-9、UAER的水平造成影响。NGAL作为分泌性糖蛋白,可以直接影响铁的转运,介导DN贫血的发生,其升高程度还可反映肾脏受到损伤的程度[17]。UACR作为监测尿蛋白排出情况的一种新的、可靠的方法,其与UAER都可以用于监测肾功能。本研究发现,治疗后2组的CA19-9,UAER、NGAL和UACR均降低,且治疗后研究组的CA19-9、UAER、NGAL和UACR较对照组均明显降低(P<0.05),表明罗沙司他联合卡格列净对DN患者的肾功能具有一定改善作用,罗沙司他可使EPO升高,改善机体微环境,在一定程度上减轻炎症对肾脏的影响,保护肾脏血管内皮。同时,罗沙司他有改善肾脏微环境的作用,其联合卡格列净可降低肾小球滤过率,从而减轻DN对肾脏的损伤,两者协同更好地降低了尿白蛋白的产生。周赛君等[18]的研究显示,SGLT-2可通过降低患者的体质量、尿酸和血压等间接对肾脏起保护作用。

本研究发现,研究组不良事件的发生率明显低于对照组,其原因可能是罗沙司他抑制HIF的分泌,从而降低了心脑血管事件的发生风险[19]。此外,EPO短暂使用对血管有保护作用,但该药的长期使用会导致血管内皮增生,反过来增加心脑血管意外的发生风险[20]。

综上所述,罗沙司他联合卡格列净治疗糖尿病肾性贫血疗效更佳,可提高铁利用率、减少蛋白尿、改善肾功能,有较高的应用价值。