卡瑞利珠单抗治疗NSCLC的效果及短期预后的Nomogram预测模型研究

陈海艳,朱 娇,黄大业,丁 洁

1.西安国际医学中心医院肿瘤科,陕西西安 710100;2.兵器工业五二一医院肿瘤血液病科,陕西西安 710065;3.西安市胸科医院外科,陕西西安 710061;4.西安市胸科医院肿瘤科,陕西西安 710061

非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌常见的病理类型,多数患者早期缺乏特异性临床表现,被发现时已处于中晚期,肺功能已恶化,失去最佳手术治疗时机,因而非手术治疗备受关注。清蛋白结合型紫杉醇属新型紫杉醇类药物,其与含铂类药物的联合治疗方案在NSCLC中应用广泛,对改善患者预后具有重要作用[1]。但随着临床推广应用,有研究表明仍有部分患者难以控制肿瘤进展,且化疗耐药问题日益突出,逐渐引起临床医生的重视[2]。免疫治疗通过增强机体免疫抵抗力,改善肿瘤免疫反应,控制肿瘤进展,被用于NSCLC的一线和二线治疗。有研究表明,程序性死亡配体1(PD-L1)与其受体结合后可抑制活化T淋巴细胞增殖,参与肿瘤细胞的免疫逃逸过程[3]。卡瑞利珠单抗是我国自主研发的程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂,近年来已有文献报道将其用于NSCLC治疗,但有关其应用尚缺乏规范[4]。西安市胸科医院和西安国际医学中心医院也将卡瑞利珠单抗用于临床,本研究分析卡瑞利珠单抗治疗NSCLC的效果,并分析影响疗效的相关因素,为短期预后建立预测模型,以进一步优化治疗方案,旨在为临床应用提供参考依据,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性选取2019年4月至2021年10月在西安市胸科医院和西安国际医学中心医院就诊的84例NSCLC患者作为研究对象,其中男57例,女27例;年龄42～70岁,平均(57.76±10.08)岁;病理分型:鳞癌56例,腺癌28例;肿瘤分期:Ⅱ期62例,Ⅲ期22例。纳入标准:(1)经病理活检证实为Ⅱ～Ⅲ期NSCLC[5];(2)均在西安市胸科医院和西安国际医学中心医院接受卡瑞利珠单抗治疗;(3)临床资料完整。排除标准:(1)对治疗药物过敏或对治疗不能耐受而未完成治疗者;(2)合并严重感染、肝肾综合征、肝硬化、乙型肝炎、先天性心脏病、冠心病、肺结核、急性肾损伤等疾病者;(3)妊娠期、哺乳期患者或合并有其他原发性肿瘤者;(4)预计生存期<3个月;(5)随访期间失访者;(6)未按计划完成治疗或替换其他治疗药物者。本研究经医院医学伦理委员会审核通过。

1.2治疗方法 所有患者均接受清蛋白(ALB)结合型紫杉醇(石药集团欧意药业有限公司,国药准字H20183044,规格:100 mg)干预,第1天和第8天分别给药1次,静脉滴注,每次200 mg;第1天静脉滴注顺铂(云南生物谷药业股份有限公司,国药准字H20043888,规格6 mL:30 mg)75 mg/m2,第1天静脉滴注卡瑞利珠单抗(苏州盛迪亚生物医药有限公司,国药准字S20190027,规格:200 mg)每次200 mg。3周为1个疗程,共治疗3个疗程。评估疗效,符合手术适应证者给予手术干预。术后4周起以卡瑞利珠单抗进行维持干预,每次200 mg,每3周给药1次,直至患者不耐受或肿瘤再次进展时停药。

1.3观察指标 完成3个疗程后参照实体瘤疗效评定标准评估疗效[6],记录完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)及肿瘤进展(PD)例数,计算疾病客观缓解率(ORR),ORR=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。从患者开始治疗起进行随访,随访以电话和入院复诊的形式进行,每2～4周随访1次。以开始卡瑞利珠单抗治疗至肿瘤进展或末次随访为无进展生存期,记录患者1年无进展生存率。将1年无进展生存的62例患者纳入预后良好组,将1年内发生肿瘤进展的22例患者纳入预后不良组。

2 结 果

2.1治疗效果评价 完成3个疗程后,84例患者中CR者9例,PR者56例,SD者14例,PD者5例。随访6～38个月,平均(20.17±6.43)个月,随访期间有36例患者行肿瘤分期降期后手术治疗。1年无进展生存62例,1年无进展生存率为73.81%。

2.2预后良好组和预后不良组患者临床特征指标水平比较 预后良好组患者分化程度为中度和高度占比、卡氏功能状态量表(KPS)评分≥80分占比和CD4+/CD8+水平均高于预后不良组,外周血PD-L1、乳酸脱氢酶(LDH)及癌胚抗原(CEA)水平均明显低于预后不良组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 预后良好组和预后不良组患者临床特征指标水平比较[n(%)或

2.3NSCLC短期预后Cox分析 将可能影响1年无进展生存率的相关因素进行赋值,分化程度:高分化=1,中分化=2,低分化=3;KPS评分、PD-L1、LDH、CEA及CD4+/CD8+原值带入。将赋值后的各因素纳入Cox多因素分析模型,结果显示,肿瘤分化程度为中度和高度占比较低、PD-L1水平升高及LDH水平升高是短期预后不良的危险因素(P<0.05),CD4+/CD8+水平升高是短期预后不良的保护因素(P<0.05)。见表2。

表2 NSCLC患者1年无进展生存率相关因素的多因素Cox分析

2.4NSCLC短期预后不良Nomogram预测模型 以患者1年内发生肿瘤进展为预后不良,根据多因素Cox分析结果建立判断NSCLC患者1年预后不良的Nomogram预测模型。采用Bootstrap法对模型进行内部验证,结果显示,其C-index值为0.751(95%CI:0.551～0.802),校准曲线与理想曲线拟合反应良好。见图1。

图1 NSCLC患者免疫治疗后1年无进展生存的Nomogram预测模型的校准曲线

2.5预测模型判断预后不良的ROC曲线分析 以患者1年预后情况为状态变量(发生肿瘤进展为预后不良,未发生肿瘤进展为预后良好),以Nomogram预测模型评分为检验变量,绘制ROC曲线。结果显示,Nomogram预测模型对判断预后不良具有较高的准确性(AUC=0.901,SE=0.057,P=0.001,95%CI:0.767～0.999),灵敏度为0.931,特异度为0.875。

3 讨 论

免疫治疗在NSCLC患者中应用广泛,可通过多途径、多环节发挥抗肿瘤作用。有调查显示,免疫治疗能使晚期肺癌患者5年生存率超过30%,获得更好的生存效益[7]。PD-L1是近年来临床关注较多的免疫检查点,PD-1/PD-L1通路被激活,形成免疫抑制性肿瘤微环境,使肿瘤细胞逃避免疫监视和杀灭。卡瑞利珠单抗是国产PD-1抑制剂,可起正向调节作用,并激活CD8+T淋巴细胞,发挥抗肿瘤作用[8]。罗详冲等[9]也认为,卡瑞利珠单抗可改善驱动基因阴性晚期NSCLC患者的无进展生存时间。本研究结果显示,NSCLC患者1年无进展生存率为73.81%,有36例患者获得肿瘤分期降期手术治疗的机会,为提高手术效果、延长患者生存期创造了条件,也说明免疫治疗辅助化疗可使进展期NSCLC患者肿瘤分期降期,预后更好。

为进一步提高免疫治疗效果,本研究通过Cox分析探讨可能影响患者短期预后的相关因素,结果显示,分化程度、PD-LI、LDH及CD4+/CD8+是1年无进展生存的影响因素。不同肿瘤分化程度患者肿瘤细胞排列方式、组织分化程度各异,低分化患者肿瘤细胞呈高度多形核,且有丝分裂速度快,肿瘤更易生长、增殖。彭晓容等[10]的研究表明,低分化将明显增加NSCLC的恶性程度,增加预后不良风险。另外,PD-L1可与PD-1结合,抑制效应T淋巴细胞功能,从而减弱肿瘤免疫应答。卡瑞利珠单抗是PD-L1重要的免疫治疗药物,在治疗期间检测外周血PD-L1水平,可动态监测病情变化和肿瘤生长情况[11]。本研究也证实,PD-L1水平可判断NSCLC的短期预后,监测PD-L1将为临床干预提供依据。LDH是机体重要的糖酵解酶,与NSCLC细胞代谢速率呈明显相关性[12]。LDH水平可反映肿瘤状态,随着PD水平升高,NSCLC肿瘤组织糖酵解过程加快,使LDH水平升高。

淋巴细胞浸润是细胞免疫发挥抗肿瘤作用的重要基础,其中T淋巴细胞亚群是NSCLC肿瘤细胞重要免疫应答方式。CD4+可促进B淋巴细胞增殖及特异性抗体产生,增强细胞免疫作用,CD8+对抗原细胞具有毒性,可促进细胞恶性增殖[13]。NSCLC发生和发展过程中,CD4+/CD8+水平失衡,机体免疫功能降低,对NSCLC肿瘤细胞的杀灭作用降低,对卡瑞利珠单抗治疗的免疫应答水平也相应减弱,影响疗效和预后。本研究根据Cox风险回归分析结果建立预测模型,结果显示,该模型C-index值达0.751,校准曲线与理想曲线拟合反应良好,ROC曲线分析结果进一步证实该模型对判断NSCLC免疫治疗后短期预后不良具有较高准确性(AUC=0.901),对于指导临床优化治疗方案具有较高的实用价值。

综上所述,卡瑞利珠单抗治疗用于NSCLC患者效果明显,患者短期预后不良与PD-L1、LDH、CD4+/CD8+及肿瘤分化程度相关,据此建立预测模型对判断预后不良具有较高的准确性。