达比加群酯和华法林在非瓣膜性心房颤动中的临床疗效及安全性*

彭 勇,赵路尧,黄 轶,方 译,刘建清,郑春华

南昌大学第三附属医院心内二科,江西南昌 330006

心房颤动(AF)是一种常见的心律失常,截至2019年,全球AF患者约5 970万例[1]。55岁以上欧洲人群中,1/3罹患AF[2]。2008年我国一项纳入29 079例30～85岁人群的流行病学调查提示,年龄校正后AF患病率为0.65%,>80岁人群高达7.50%[3]。AF药物治疗的关键在于抗凝。华法林是经典抗凝药物,可有效降低AF患者血栓栓塞发生风险,但其治疗窗窄,许多药物、食物均影响其抗凝效果,给药过程中需密切观察并动态调整用药,而且因其价格低廉,仅有部分患者选择。近年因新型冠状病毒感染等原因导致监测凝血功能困难,极大地增加了用药患者的风险。进口达比加群酯这类新型口服抗凝药(NOAC)有效降低了非瓣膜性AF(NVAF)患者栓塞发生率,且安全性好,但因其价格昂贵,难以被大部分患者接受。随着药品集中带量采购政策深入推进,目前,国产NOAC因为价格低廉为部分患者所选择。本研究比较国产达比加群酯、进口达比加群酯和华法林在非瓣膜性AF抗凝治疗中的疗效及安全性,旨在为临床提供相关证据,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年3月至2021年12月在本院心内科就诊的141例NVAF患者作为研究对象,按照随机数字表法分为华法林组(51例)、国产达比加群酯组(44例)和进口达比加群酯组(46例)。3组患者性别、年龄等基线资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。纳入标准:(1)经患者既往疾病史和24 h动态心电图确诊为持续性AF的患者;(2)经心脏超声检查诊断为NVAF的患者;(3)NVAF患者卒中风险预测评分(CHA2DS2-VASc评分)男性≥2分,女性≥3分的患者;(4)NVAF患者出血风险预测评分(HAS-BLED评分)<3分的患者;(5)无抗凝治疗禁忌证的患者。排除标准:(1)心脏超声检查确诊为风湿性心脏瓣膜病或确诊为人工瓣膜置换术的患者;(2)由于继发性因素造成的AF(发病时间<48 h)且通过治疗可完全治愈的患者,如外科手术、甲状腺功能亢进症、急性心肌梗死、心肌炎等;(3)存在活动性出血的患者,如消化道出血、脑出血或合并血友病、皮肤、黏膜出血等;(4)同时需要使用本研究以外的抗血小板、抗凝药物者,以及影响抗凝药物的情况;(5)严重肝、肾功能不全的患者。所有研究对象均知情同意并签署知情同意书。本研究经本院医学伦理委员会审核批准。

表1 3组患者基线资料比较[n/n或或n(%)]

1.2方法 华法林组使用华法林片(芬兰奥立安集团生产,注册证号H20171095)抗凝治疗,初始剂量为1.5 mg/d,口服,治疗3、6、9 d后复查凝血功能指标水平,并根据国际标准化比值(INR)及时调整华法林用量,使INR维持在2.0～2.5。国产达比加群酯组使用国产达比加群酯胶囊(成都苑东生物制药股份有限公司生产,国药准字H20213281)治疗,每次110 mg,2次/天,口服。进口达比加群酯组使用进口分装达比加群酯胶囊(上海勃林格殷格翰药业有限公司生产,国药准字J20171036)治疗,每次110 mg,2次/天,口服。3组疗程均为12个月。

1.3观察指标 观察3组患者治疗前、治疗6个月后凝血功能指标水平,包括活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)和凝血酶时间(TT);观察3组患者治疗前及治疗12个月后日常生活能力量表(ADL)评分、精神状态检查量表(MMSE)评分;记录3组患者治疗期间血栓栓塞事件(缺血性脑卒中、心肌梗死、下肢静脉栓塞、肺栓塞)、出血事件(出血性脑卒中、颅外大出血、一般出血)及肝、肾功能明显异常发生情况。

2 结 果

2.13组患者治疗前后凝血功能指标水平比较 3组患者治疗前后APTT、PT、TT比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 3组患者治疗前后凝血功能指标水平比较

2.23组患者治疗前后ADL、MMSE评分比较 3组患者治疗前后ADL、MMSE评分比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 3组患者治疗前后 ADL、MMSE评分比较分)

2.33组患者血栓栓塞事件发生情况比较 3组患者总栓塞事件发生情况比较,差异无统计学意义(χ2=1.593,P=0.469)。见表4。

表4 3组患者栓塞事件发生情况比较(n)

2.43组患者出血事件发生情况比较 3组患者出血性脑卒中、颅外大出血发生情况比较,差异均无统计学意义(P>0.05);3组患者一般出血事件发生情况比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 3组患者出血事件发生情况比较(n)

2.53组患者肝、肾功能异常发生情况比较 3组患者治疗期间均未见肝、肾功能明显异常。

3 讨 论

NVAF是临床最常见的心律失常,其导致男性全因病死率增加1.5倍,女性增加2.0倍[4],其心肌梗死风险增加2.0倍,年发病率为0.4%～2.5%。NVAF还增加缺血性脑卒中及体循环动脉栓塞的风险,年发生率分别为1.92%和0.24%。NVAF患者缺血性脑卒中发生的风险是非AF患者的4～5倍,可致约20%的致死率及约60%的致残率[3]。NVAF相关缺血性卒中早期复发风险、出血风险均增加。亚裔AF患者较非亚裔患者更易发生缺血性脑卒中,同时,出血性脑卒中发生风险亦较高[5]。

血栓栓塞性并发症是AF致死、致残的主要原因。抗凝治疗是AF患者治疗的基石,口服抗凝药物主要包括维生素K抑制剂(华法林)、直接凝血酶抑制剂(达比加群酯)、直接Ⅹa因子抑制剂(利伐沙班和阿哌沙班)[6-7]。华法林用于AF患者的抗凝治疗历史悠久,证据充分,但因其较窄的安全治疗窗口、频繁的用药监测,对高出血风险及用药监测困难患者而言,它并非是理想的选择[8-9]。

达比加群酯是继华法林后被美国食品药品监督管理局批准用于NVAF抗凝治疗的药物,其临床疗效的证据源自RE-LY研究[10],该研究表明,达比加群酯在预防AF发生脑卒中和全身性栓塞风险方面不劣于华法林,同时,可降低颅内出血、总体出血和大出血风险。后续对服用达比加群酯的患者进行长期随访发现,两种剂量的达比加群使用者脑卒中和病死率相似,证实了两种剂量达比加群酯的长期疗效及安全性。本研究结果显示 ,3组患者治疗期间血栓栓塞事件发生情况比较,差异无统计学意义(P>0.05),可见华法林、国产达比加群酯、进口达比加群酯在抗栓抗凝效果方面无明显差异。3组患者一般出血事件发生情况比较,差异有统计学意义(P<0.05)。国产达比加群酯组和进口达比加群酯组出血事件,特别是一般出血风险均低于华法林组,而进口达比加群酯组和国产达比加群酯组出血风险无差异。可见国产及进口达比加群酯具有一致的安全性。

达比加群酯可用于成年NVAF患者的脑卒中和系统性栓塞预防,其不需要常规监测抗凝强度。除特殊情况,如肾功能不全、高龄、低体质量等,均为固定剂量,一般治疗人群不需要调整剂量。达比加群酯口服后吸收快,血药浓度较华法林更容易达到峰值并且迅速发挥抗凝作用,因而不需要早期使用肝素。另外达比加群酯半衰期较华法林短,决定了此类药物停用后抗凝作用消失快,其抗凝效果不受食物影响更是较大的优点之一。2020年欧洲《心房颤动诊断和管理指南》建议:对于CHA2DS2-VASc评分;男性≥2分、女性≥3分的AF患者,建议口服抗凝治疗(I,A);对于CHA2DS2-VASc 评分:男性=1分、女性=2分的AF患者,应考虑口服抗凝治疗(Ⅱa,B)。除二尖瓣中至重度狭窄或机械瓣置换术后患者,相对于华法林,NOAC是更优选的抗凝方案(I,A)[11]。但对于严重肾损害、妊娠期和哺乳期及抗磷脂抗体综合征患者,不推荐使用NOAC(Ⅲ,C)[12]。目前,常规检测凝血功能中的APTT、PT和TT只能定性分析NOAC的应用与否,无法定量分析相关指标与NOAC的量效反应关系[13],与本研究所观察到的结果一致。本研究发现,3组患者抗凝治疗6个月后 APTT、PT、TT比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。针对本研究所选择的达比加群酯量效反应关系的稀释TT 或凝血酶原活性检测均未在临床常规开展。而相对于华法林的拮抗剂维生素K而言,针对达比加群酯合并大出血所选择的依达赛珠单抗注射液非常昂贵而难以获得。

AF可增加认知功能下降、痴呆、阿尔兹海默病、血管性痴呆的风险,即使对于没有脑卒中的患者,AF同样可以导致认知功能下降和海马部萎缩,其中对认知的影响主要表现在学习能力、记忆力、执行力和注意力下降等方面[3]。本研究发现,3组患者治疗前及治疗12个月后ADL、MMSE评分比较,差异均无统计学意义(P>0.05),表明本研究华法林、国产达比加群酯、进口达比加群酯在对患者的日常生活能力及精神状态影响方面无差异。

综上所述,国产达比加群酯及进口达比加群酯对NVAF患者凝血功能、日常生活能力、精神状态的影响及对血栓栓塞事件的预防作用与华法林相似,但国产达比加群酯及进口达比加群酯可更有效地减少总出血事件发生的风险,但二者之间无明显差异。国外学者纳入中低收入国家人群的研究进行的荟萃分析提示,从患者角度来看,NOAC比华法林更具成本效益[14]。NOAC更好地满足了就医不便患者的抗凝依从性和安全性,提高了他们的生活质量和治疗满意度[15]。国产NOAC价格低廉、效果良好,值得临床推广应用。