铜绿假单胞菌注射液治疗深度烧伤脓毒症临床研究*

徐志刚，陈俏华，张栋梁，何 亭，侯宏义，杨薛康

（中国人民解放军空军军医大学第一附属医院，陕西 西安 710032）

烧伤患者易并发脓毒症，需及时、快速进行充分的液体复苏，并采取抗生素治疗、切除坏死组织、营养代谢等方式及早减轻感染，减轻患者过度的全身炎性反应，保护多器官功能［1］。烧伤脓毒症的病情进展迅速，对救治时效要求较高［2］，且烧伤后创面组织坏死造成高分解代谢状态，机体营养严重丢失，患者均存在严重的免疫功能障碍，易进展为脓毒性休克，导致该病治疗现状欠佳［3］。而铜绿假单胞菌（PA）注射液多用于恶性肿瘤的辅助治疗［4］。除抗肿瘤作用外，该药还能调节人体免疫状态，提升免疫功能，减轻感染，可能对存在免疫功能障碍和全身感染风险较高的烧伤脓毒症有特殊效果［5］。动物实验研究表明，铜绿假单胞菌甘露糖敏感血凝素能通过减轻严重脓毒症模型大鼠的炎性反应，延缓其脓毒症进展，从而延长其生存时间，提示PA 注射液或可为临床救治烧伤脓毒症患者争取时间［6］。但目前其对烧伤脓毒症患者免疫功能、临床疗效等的影响尚不明确，本研究中对此进行了探讨，为后续优化烧伤脓毒症治疗方案提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合Spesis 3.0 中脓毒症诊断标准，且为烧伤引起［7］；年龄> 18 岁；临床资料完整。本研究经医院医学伦理委员会批准（伦理批件号K202102-04），患者及其家属签署知情同意书。

排除标准：恶性肿瘤；免疫系统疾病；器官移植或激素治疗等导致免疫抑制状态；妊娠期或哺乳期；糖尿病；对本研究拟用药物过敏。

病例选择与分组：前瞻性选取医院烧伤与皮肤外科2021年3月至2022年3月收治的深度（深Ⅱ度、Ⅲ度）烧伤脓毒症患者86 例，按随机数字表法分为观察组和对照组，各43例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。详见表1（其中APACHEⅡ［8］指急性生理学及慢性健康状况评分系统）。

表1 两组患者一般资料比较（n=43）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=43）

1.2 方法

两组患者均于烧伤重症监护病房（BICU）接受监护治疗及常规治疗，包括液体复苏、抗感染、脏器保护及营养支持，合并吸入性损伤者及时行气管插管或气管切开，深度烧伤创面分期削痂或切痂自体皮植皮治疗。观察组加用铜绿假单胞菌注射液（北京万特尔生物制药有限公司，国药准字S20043023，批号为20201223，规格为每支0.5 mL）皮下注射，首次0.5 mL，之后每次1 mL，隔日1次，维持治疗2周。

1.3 观察指标及疗效判定标准

观察指标：1）免疫功能。采集患者治疗前后空腹静脉血2 mL，离心，取血清50µL，加入抗原提呈细胞标记的CD4+单抗、CD8+单抗各10µL，孵育、洗涤，加入0.5 mL磷酸盐缓冲液，采用流式细胞仪测定T 淋巴细胞CD4+、CD8+水平。2）炎性指标。同法取血清，以全自动血细胞分析仪测定中性粒细胞绝对计数（ANC）、白细胞计数（WBC），以全自动血生化分析仪测定C反应蛋白（CRP）水平，以全自动免疫仪测定降钙素原（PCT）水平。绘制前述6 个指标的散点数据图。3）BICU 住院情况。统计患者BICU住院的时间与费用。

疗效判定［9］：治疗后至少随访2 周以评估。显效，治疗后1 周内体温36～38.5 ℃，创面转为湿润、红润，坏死斑消失；有效，治疗后2 周内体温36～38.5 ℃，创面转为湿润、红润，坏死斑消失；无效，治疗后超过2 周体温仍低于36 ℃或高于38.5 ℃，创面干燥少津、灰暗，有坏死斑。总有效=显效+有效。

安全性：统计患者治疗期间的休克、急性呼吸窘迫综合征、肝功能障碍、肾功能损害、心功能障碍、多器官功能障碍等并发症发生情况，以及局部红肿、低烧症状（体温37.3～38 ℃）等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 24.0 统计学软件分析。计量资料呈正态分布时以表示，组间比较行独立样本t检验；呈偏态分布时以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann -WhitneyU检验，组内比较采用Wilcoxon符号秩检验。计数资料以率（%）表示，行Pearsonχ2检验。等级资料行秩和检验。采用GraphPad Prism 软件绘制散点数据图。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2 至表5 及图1。观察组患者BICU 住院时间为18（16，20）d，明显短于对照组的20（18，22）d（U= 3.670，P< 0.01）；BICU 住院费用为7.92（7.35，8.34）万元，明显少于对照组的9.12（8.42，9.78）万元（U= 4.677，P< 0.01）。观察组并发症发生率为20.93%，与对照组的32.56% 相当（χ2= 1.484，P=0.223），且有部分患者存在多个并发症。观察组有3 例患者注射PA 注射液后局部出现轻度红肿，未特殊处理，均自行消退；对照组患者未出现明显不良反应。

图1 两组患者各检测指标比较散点图Fig.1 Scatter plot of various detection indexes between the two groups

表2 两组患者临床疗效比较［例（%），n=43］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=43］

表3 两组患者免疫指标比较［M（P25，P75），%，n=43］Tab.3 Comparison of immune indexes between the two groups［M（P25，P75），%，n=43］

表4 两组患者并发症发生情况比较［例（%），n=43］Tab.4 Comparison of the incidence of complications between the two groups［case（%），n=43］

表5 两组患者炎性指标比较［M（P25，P75），n=43］Tab.5 Comparison of inflammatory indexes between the two groups［M（P25，P75），n=43］

3 讨论

烧伤脓毒症患者由于烧伤后诱发炎性反应，在炎性介质增加后形成瀑布效应和过度炎性反应，导致机体进入免疫抑制状态，淋巴细胞凋亡数量且对病原体的易感性增加，加之细菌感染病情不断进展［10］。故治疗时需改善患者的免疫功能［11］。PA 注射液常用于肿瘤辅助治疗，可影响多种细胞生物行为，发挥提升机体免疫能力和抗感染的作用［12-13］。已有动物实验研究将PA注射液用于脓毒症动物的治疗，效果良好［14］。本研究结果显示，治疗后，两组患者T 淋巴细胞CD4+水平均明显升高，CD8+水平均明显降低，且观察组均明显优于对照组，说明加用PA 注射液能进一步提升患者的免疫功能。分析原因，PA 注射液能表达甘露糖敏感血凝菌毛株，刺激体内T淋巴细胞转化为辅助性T细胞1（Th1）的生物过程，有效提升机体的细胞免疫功能［15］。PA 注射液能刺激T 淋巴细胞活性，减少其凋亡，从而改善免疫功能［16］；刺激自然杀伤（NK）细胞，增加其活性和功能，发挥其免疫调节功能［17］；刺激T 淋巴细胞分泌白细胞介素11 等细胞因子，促进免疫调节［18］。烧伤脓毒症患者存在不同程度的感染，导致机体ANC，WBC 水平升高［19］。治疗后，两组患者的ANC 和WBC 及CRP 和PCT水平均明显下降，且观察组明显低于对照组。说明PA注射液能进一步减轻炎症和感染。分析原因，PA注射液多次注射后发挥强效且广谱的免疫原性，不仅可提升免疫功能，还能增加机体内的广谱抗体，利于机体对抗不同菌属的细菌，从而减轻感染［20-21］，且机体免疫功能的提升也有利于增强抗感染能力［22］。可见，PA 注射液能通过有效提升机体的免疫功能和抗感染能力，促进烧伤脓毒症疗效提升。观察组总有效率明显高于对照组，BICU 住院时间明显短于对照组，BICU 住院费用明显少于对照组，证实加用PA 注射液能进一步优化疗效。两组患者治疗后的并发症发生率相当；对照组未出现明显不良反应，观察组虽有3例患者用药局部出现红肿，但程度较轻，未特殊处理即自行消退，提示PA 注射液安全性较高。

综上所述，PA 注射液能促进深度烧伤脓毒症患者的免疫功能提升，减轻炎症和感染，改善临床疗效，并缩短患者的住院时间，减少住院费用。