逍遥丸对肝郁型MCI患者肝郁症状和认知功能的影响

侯俊林 刘永 李宁 赵川 秦中朋 吕茹 闫国立 詹向红

(1河南中医药大学,河南 郑州 450046;2河南省中西医结合防治脑认知疾病工程技术研究中心;3郑州市中西医结合防治脑认知疾病重点实验室)

随人口老龄化而至的认知功能障碍性疾病如痴呆和轻度认知功能障碍(MCI)等发病人数逐年递增,给社会和家庭造成了沉重负担,已成为全世界共同的医学难题。MCI是介于认知功能正常与痴呆之间的过渡状态,在65岁以上人口中发病率可达10%～20%〔1〕,且易进展为痴呆,而痴呆一旦形成很难逆转,因此MCI是防治认知功能衰退相关疾病的最佳节点。有研究显示,长期情绪调节不良可致中老年人认知能力下降〔2〕,情绪调节不良者常有肝气郁结症状,作为疏肝法的代表方,逍遥丸能否改善肝气郁结型MCI患者的认知功能目前只有量表评测结果,量表结果虽然直观,但易受主观因素的影响,而事件相关电位(ERPs)技术具有时间分辨率高、结果客观、无创及成本低廉等优势,其三刺激听觉Oddball范式的失匹配负波(MMN)、P3a、P3b等成分可客观地反映认知功能的改变,故本研究采用上述成分结合量表评测,探讨逍遥丸对肝郁型MCI患者认知功能的影响。

1 对象与方法

1.1研究对象 2016～2018年从郑州市部分社区及河南中医药大学附属医院筛选的年龄46～65岁的肝气郁结型MCI患者30例,其中男7例,女23例;平均年龄(55.40±5.52)岁;文化程度:本科1例,大专5例,高中(含中专)12例,初中8例,小学4例。研究经伦理委员会批准(批号:2015HL-059),所有被试者履行知情同意手续。

1.2诊断标准 采用欧洲AD协会2006年制定的MCI诊断标准〔3〕:①患者或其家人主诉有认知损害表现;②患者或知情人发现患者过去1年的认知功能出现衰退;③临床评估证实患者存在认知障碍;④日常生活能力基本正常;⑤无痴呆。肝气郁结证诊断标准参考《中医肝脏象现代研究与临床》〔4〕制定:①胸胁乳房少腹胀痛;②抑郁太息;③痛经;④月经不调;⑤咽有梗阻感;⑥神疲体倦;⑦纳差;⑧腹胀;⑨便溏脉弦。⑤和⑨根据症状有无分别计1或0分,其余7项根据其症状的“轻、中、重、严重”程度分别计1～4分。其中①、②为必备项,当①～⑤中具备3项或在①、②的基础上兼有⑥～⑨中的1项,症状持续6个月以上,且总分≥6分者,即可诊断。

1.3纳入及排除标准 纳入标准:符合上述诊断标准;且文化程度为小学及以上,母语为汉语,视、听功能正常;右利手;可以正常沟通。排除标准:不能配合检测或信息不真实者;脑肿瘤患者;脑血管病患者;有精神疾病史者;活动性癫痫患者;痴呆患者;影响认知功能评价的重要脏器损伤患者。

1.4药物干预 口服逍遥丸(河南省宛西制药股份有限公司,Z41021831),8粒/次,3次/d,连服12 w。

1.5认知功能和肝郁症状评价 分别采用蒙特利尔认知评估(MoCA)量表和参考《中医肝脏象现代研究与临床》〔4〕制定的肝气郁结证症状程度计分表对认知功能和肝郁症状进行评价。

1.6脑电数据采集及分析 采用Neuroscan4.5软件采集并分析脑电数据。带通DC-200 Hz,采样率1 kHz。实验范式为三刺激听觉Oddball范式,共包括1 400个刺激,其中80%为1 kHz标准刺激(滴滴声)、10%为1.05 kHz偏差刺激(嘟嘟声),10%为新异刺激(含狗叫、铃声等28种声音,每种均出现5次),刺激间隔为1 000 ms,声音强度为60 dB NHL。正式检测时,先连续播放20个标准刺激,而后在播放标准刺激时随机穿插播放新异刺激和偏差刺激,保证在每一个新异刺激和偏差刺激前至少出现两个标准刺激,每个刺激呈现的时间为100 ms。检测开始即同步记录连续脑电数据。

脑电数据分析步骤如下:合并眼电;选取脑电图(EEG)数据中刺激前100 ms到刺激后600 ms的片段;以刺激前100 ms的平均电压为基线进行基线校正;进行30 Hz(24 dB/oct)无相移低通数字滤波;剔除波幅超过±100 μV的脑电坏段;分类叠加平均“标准、偏差和新异刺激”3类的ERPs数据,对应记录为1、2、3;用成分3减去成分2,提取MMN、P3a和P3b。以刺激呈现后150～250 ms内的最大负波峰值及其出现时间为MMN的幅值和峰潜伏期,以刺激呈现后250～400 ms内出现的最大正波峰值及出现时间为P3a成分的幅值和潜伏期,以刺激呈现后300～500 ms内出现在P3a之后的最大正波峰值及出现时间为P3b成分的幅值和潜伏期。

1.7统计学分析 采用SPSS22.0软件对量表数据进行自身配对t检验,ERPs数据采用重复测量方差分析,若重复测量方差分析不满足球对称性,用Greenhouse-Geisser法进行校正。以α=0.05作为检验水准。

2 结 果

2.1肝气郁结证症状程度计分 与用药前肝气郁结证症状程度得分〔(7.07±1.76)分〕相比,用药后得分〔(4.23±2.25)分〕显著下降(t=5.201,P<0.05)。

2.2MoCA量表计分 与用药前相比,用药后MoCA量表的视空间与执行、注意、抽象、延迟回忆、定向得分均升高,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 肝郁型 MCI用药前后MoCA量表计分分,n=30)

2.3ERPs检测结果 被试者用药前后均诱发出了MMN、P3a、P3b成分,FZ、CZ、PZ电极位点差异波的组平均波形见图1。

图1 用药前后FZ、CZ、PZ电极位点差异波的组平均波形

2.4肝郁型MCI用药前后MMN潜伏期比较 肝郁型MCI的MMN潜伏期在用药前后主效应上差异有统计学意义(P<0.05),与用药前相比,用药后MMN潜伏期显著缩短(P<0.05);电极位点主效应上差异有统计学意义(P<0.05);用药前后与电极位点间的交互作用差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 肝郁型MCI用药前后MMN潜伏期及波幅比较

2.5肝郁型MCI用药前后MMN波幅比较 肝郁型MCI的MMN波幅在用药前后主效应上差异无统计学意义(P>0.05);电极位点主效应上差异有统计学意义(P<0.05);用药前后与电极位点间的交互作用差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.6肝郁型MCI用药前后P3a潜伏期比较 肝郁型MCI的P3a潜伏期在用药前后主效应上差异无统计学意义(P>0.05);电极位点主效应上差异有统计学意义(P<0.05);用药前后与电极位点间交互作用差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 肝郁型MCI用药前后P3a潜伏期及波幅比较

2.7肝郁型MCI用药前后P3a波幅比较 肝郁型MCI的P3a波幅在用药前后主效应上差异呈边缘显著性(P=0.084),用药后的P3a波幅显著大于用药前(P<0.05);电极位点主效应上差异有统计学意义(P<0.05);用药前后与电极位点间交互作用差异有统计学意义(P<0.05)。简单效应分析发现:同一电极位点内比较,在CZ电极点患者用药后的P3a波幅显著大于用药前(P<0.05)。见表3。

2.8肝郁型MCI用药前后P3b潜伏期比较 肝郁型MCI的P3b潜伏期在用药前后主效应上差异无统计学意义(P>0.05);电极位点主效应上差异有统计学意义(P<0.05);用药前后与电极位点间交互作用差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 肝郁型MCI用药前后P3b潜伏期及波幅比较

2.9肝郁型MCI用药前后P3b波幅比较 肝郁型MCI的P3b波幅在用药前后主效应上差异无统计学意义(P>0.05);电极位点主效应上差异无统计学意义(P>0.05);用药前后与电极位点间交互作用差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

3 讨 论

ERPs技术是通过给予被试者一定的视、听等刺激,诱发被试者产生与该刺激事件相关联的脑电变化,从而反映脑功能。ERPs具有毫秒级的时间分辨率,且安全无创,易于操作,结果客观。ERPs的成分可分为如下两类:①外源性成分,易受外部刺激物理属性的影响;②内源性成分,主要受心理认知因素的影响,能够客观地反映大脑的认知过程,因此也被叫做“认知电位”。MMN、P300(含P3a、P3b两个亚成分)即属于内源性成分。

MMN可反映大脑对信息的自动加工。三刺激听觉Oddball范式是诱发MMN的常用范式,所谓的三刺激即标准、偏差及新异3种刺激,MMN由新异刺激与其他刺激的差异所诱发。研究认为,MMN的产生与记忆痕迹有关〔5〕。即标准刺激的多次重复可形成记忆痕迹,大脑接收到后续的刺激信号后会自动与记忆痕迹进行比较,若发现不同即产生MMN。MMN在认知相关疾病的研究中应用广泛。Pekkonen等〔6〕研究显示,与正常青年人相比,正常老年和阿尔茨海默病患者的MMN波幅均下降。丁莹〔7〕研究发现,肝郁型MCI患者与年龄、性别、文化程度1∶1匹配的正常中老年人相比,MMN波幅明显降低、潜伏期明显延长。本研究发现用药后MMN显著缩短,说明肝郁型MCI患者用药后大脑对信息的自动加工速度得到了提升。

P300是1965年Sutton在Oddball范式中发现的,后续证实其他实验范式中也可诱发。Oddball范式中的P300有多个脑内源,与注意和记忆加工机制有关〔8〕。P300主要包含P3a和P3b两个亚成分。P3a通常由与任务无关的意外刺激诱发,体现了对新异刺激的注意朝向,与高级神经功能如感知觉、注意、记忆等有关〔9,10〕;P3b由任务相关刺激诱发,体现了被试者在记忆中存储的期待事件被呈现时的反应过程〔11〕。丁莹〔7〕研究表明,与青年人相比,中老年人P3a波幅减小;此外,与正常组被试者相比,肝郁型MCI患者P3a的波幅减小,推测P3a的波幅减小可作为检测MCI患者认知功能损伤的客观指标。本研究发现,用药后P3a波幅增大,提示肝郁型MCI患者用药后认知功能得到了改善。P300虽然是ERPs研究的重要内容,但其受任务难度、不同类型刺激出现的概率、刺激的重要性、被试者决策及决策信心、刺激的不肯定性等多种因素的影响〔12,13〕。上述影响因素可能是本研究中用药前后肝郁型MCI患者P3a潜伏期及P3b的波幅和潜伏期未发生明显改变的原因。

有研究认为,与P300相比,MMN可更敏感地反映大脑功能的障碍〔14〕。本研究表明,逍遥丸可降低肝郁型MCI患者的肝气郁结程度,改善患者的认知功能。这一结果为肝郁型MCI患者的临床治疗提供了借鉴。