《中国药典》2020年版(一部)中收载含罂粟壳成方制剂的汇总与分析

宋光胜,宋文骞 ,李宏秋

(1.山东省食品药品审评查验中心,山东 济南 250014;2.济南大学,山东 济南 250022;3.西安交通大学,陕西 西安 710100)

《中国药典》2020年版,已于2020年12月30日起正式实施[1]。《中国药典》作为我国保证药品质量的法典,是药品研制、生产、经营、使用和监督管理等从业者均应遵守的法定依据,相关工作人员有必要对其内容有进一步的了解和掌握[2]。罂粟壳,别名为米壳、米囊、阿芙蓉、御米壳、粟壳等,为罂粟科植物罂粟(PapaversomniferumL.)的干燥成熟果壳[3]。罂粟入药始载于《本草拾遗》,即西方古代和中世纪早期的万应药“底野迦”[4]。罂粟壳作为传统的中药材,在中医临床使用有传统历史,应用较为广泛,用于治疗咳嗽、涩肠止泻、生肌、止痛等方面的疾病,疗效确切。

本研究对《中国药典》2020年版(一部)中收载的含罂粟壳成方制剂使用生品或炮制品、剂型、质量标准、用法用量、使用注意等方面的内容进行了汇总与分析,为指导含罂粟壳成方制剂提高质量标准,规范使用说明,扩大临床使用范围,加强上市安全性再评价,提高临床合理使用水平,保障含罂粟壳成方制剂的临床用药安全有效等方面提供了参考。

1 当前罂粟壳及制剂管理要求

《麻醉药品和精神药品管理条例》第三条规定“本条例所称麻醉药品和精神药品,是指列入麻醉药品目录、精神药品目录(以下称目录)的药品和其他物质”。第八十五条规定“麻醉药品目录中的罂粟壳只能用于中药饮片和中成药的生产以及医疗配方使用”。《罂粟壳管理暂行规定》第一条规定“根据《麻醉药品管理办法》,罂粟壳已被列入麻醉药品品种目录”[5]。麻醉药品品种目录(2013年版)第121项收载了罂粟壳[6],罂粟壳也是唯一一种按麻醉药品管理的中药材。

原国家食品药品监督管理局药品注册司《关于加强对含罂粟壳中药注册管理的通知》规定:“罂粟壳是列入麻醉药品管理的品种”。2005年,国家局印发《关于麻醉药品和精神药品实验研究管理规定的通知》,明确规定“不再受理含罂粟壳复方制剂的研制立项申请。对含有罂粟壳,但未提供相应研制立项批复文件的注册申请,一律不得受理”[7]。我国对罂粟壳在生产、流通和使用环节实行特殊管理,对含罂粟壳复方制剂注册审查严格,但对其在生产、流通、使用环节均未规定有其他管理要求。

2 《中国药典》2020年版(一部)中收载罂粟壳药材及饮片情况

《中国药典》2020年版(一部)规定,罂粟壳为罂粟科植物罂粟(PapaversomniferumL.)的干燥成熟果壳。秋季将成熟果实或已割取浆汁后的成熟果实摘下,破开,除去种子和枝梗,干燥。罂粟壳项下还对性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意等进行了明确规定。如:“性酸、涩,味平;有毒。归肺、大肠、肾经。有敛肺,涩肠,止痛功效。用于久咳,久泻,脱肛,脘腹疼痛。使用量:3～6 g。使用注意:本品易成瘾,不宜常服;孕妇及儿童禁用;运动员慎用”。鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意等项目药材与饮片规定相同。其中,理化鉴别以吗啡对照品、磷酸可待因对照品和盐酸罂粟碱对照品。含量测定规定按干燥品计算,含吗啡(C17H19O3N)应为0.06%～0.40%[8]。

3 《中国药典》2020年版(一部)中收载含罂粟壳中药成方制剂情况

经对《中国药典》2020年版(一部)中收载的1 607个中药成方制剂处方项下的处方药味全部品种进行统计,处方中只有19个含罂粟壳(包括含罂粟壳浸膏1个)的中药成方制剂,仅占药典全部中药成方制剂的1.24%。其中还包含了处方中药味相同及功能主治相同,而剂型不同的枇杷止咳软胶囊、 枇杷止咳胶囊、枇杷止咳颗粒和强力枇杷膏(蜜炼)、强力枇杷露、强力枇杷胶囊两大类,《中国药典》2020年版(一部)中收载的含罂粟壳中药成方制剂品种相对较少。

3.1 按给药途径统计 除京万红软膏1个品种为外用药外,其他18个品种均为内服药,外用药占含罂粟壳中药成方制剂的5.26%,内服药占94.74%。

3.2 按剂型统计 共涉及6个剂型。丸剂:处方中含罂粟壳的丸剂共4个品种,大蜜丸为二母安嗽丸、洋参保肺丸、橘红化痰丸,水丸为止嗽化痰丸,占含有罂粟壳成方制剂的21.05%(其中大蜜丸3个占15.79%,水丸1个占5.26%)。片剂有4个品种,为止咳宝片、克咳片、肠胃宁片、消炎止咳片,占含有罂粟壳成方制剂的21.05%。胶囊剂有 4个品种,软胶囊为枇杷止咳软胶囊,硬胶囊为枇杷止咳胶囊、固肠止泻胶囊、强力枇杷胶囊,占含有罂粟壳成方制剂的21.05%(其中软胶囊1个占5.26%,硬胶囊3个占15.79%)。颗粒剂1个品种,为枇杷止咳颗粒,占5.26%。软膏剂1个品种,为京万红软膏,占5.26%。口服液体制剂5个品种,为咳喘宁口服液、复方满山红糖浆、宣肺止嗽合剂、强力枇杷膏(蜜炼)以及强力枇杷露,共占26.32%。

3.3 按使用炮制品统计 19个含罂粟壳的成方制剂中除宣肺止嗽合剂处方中使用炮制品密炙罂粟壳外,其他18个成方制剂中均使用生品罂粟壳。分别为:二母安嗽丸、除止咳宝片(使用的为罂粟壳浸膏)、止嗽化痰丸、克咳片、肠胃宁片、枇杷止咳软胶囊、枇杷止咳胶囊、枇杷止咳颗粒、固肠止泻胶囊、京万红软膏、咳喘宁口服液、复方满山红糖浆、洋参保肺丸、消炎止咳片、强力枇杷胶囊、强力枇杷膏(蜜炼)、强力枇杷露以及橘红化痰丸。

表1 含罂粟壳中药成方制剂给药途径、剂型、炮制情况统计

3.4 按处方中罂粟壳用量统计 19个含罂粟壳的成方制剂中除止咳宝片处方中使用罂粟壳浸膏100 g和京万红软膏未标注用量外,其他17个品种含罂粟壳的成方制剂最高用量625 g为止嗽化痰丸,最低用量10 g为消炎止咳片,平均用量为168.59 g,最高使用量与最低使用量相差615 g。

17个含罂粟壳成方制剂中罂粟壳占处方总量百分比换算。最高占比32.46%为枇杷止咳颗粒;最低占比1.23%消炎止咳片,平均用量占比为:18.91%。

表2 含罂粟壳中药成方制剂处方中罂粟壳使用量统计

3.5 按服用量统计 除止咳宝片、京万红软膏、强力枇杷膏(蜜炼)未计算,通过对16个含罂粟壳成方制剂中罂粟壳处方总量统计,根据各项下规定的规格及用法用量计算出罂粟壳每日最高服用量:“其中液体制剂参照《中国药典》2020年版(一部)制剂品种项下制法计算”。罂粟壳每日最高服用量最高的为洋参保肺丸为6.7 g,最低的为消炎止咳片0.03 g,在3 g以下的有15个品种,6 g以上以上的有1个品种。

3.6 按鉴别项目统计 进行显微鉴别无理化鉴别的1个品种:固肠止泻胶囊;进行理化鉴别无显微鉴别的12个品种:二母安嗽丸、止嗽化痰丸、枇杷止咳软胶囊、枇杷止咳胶囊、枇杷止咳颗粒、咳喘宁口服液、复方满山红糖浆、洋参保肺丸、宣肺止嗽合剂、强力枇杷胶囊、强力枇杷膏(蜜炼)、强力枇杷露;显微鉴别和理化鉴别均进行的2个品种:克咳片、消炎止咳片;无鉴别项目的4个品种:止咳宝片(含罂粟壳浸膏)、橘红化痰丸、京万红软膏以及肠胃宁片。

3.7 按含量测定项目统计 含量测定为罂粟壳以吗啡、无水吗啡、磷酸可待因以及盐酸罂粟碱计算的情况。含罂粟壳以吗啡(C17H19NO3)计的6个品种:二母安嗽丸、克咳片、固肠止泻胶囊、消炎止咳片、强力枇杷胶囊以及强力枇杷露。含罂粟壳以无水吗啡(C17H19NO3)计的3个品种:止咳宝片、宣肺止嗽合剂和橘红化痰丸。含罂粟壳以磷酸可待因(C18H21NO3· H3PO4)计的3个品种:枇杷止咳胶囊、枇杷止咳颗粒和强力枇杷膏(蜜炼)。含罂粟壳以吗啡计和吗啡(C17H19NO3)、磷酸可待因(C18H21NO3· H3PO4)、盐酸罂粟碱(C20H21NO4·HCl)的总量计的1个品种:消炎止咳片。同时以含罂粟壳以吗啡和磷酸可待因计的1个:枇杷止咳软胶囊。未规定有罂粟壳含量测定的6个品种:止嗽化痰丸、肠胃宁片、京万红软膏(处方未标注用量)、咳喘宁口服液、复方满山红糖浆以及洋参保肺丸。

3.8 按使用注意事项统计 主要对涉及罂粟壳用药禁忌进行统计。未标明注意事项的有8个品种:二母安嗽丸、枇杷止咳软胶囊、 枇杷止咳胶囊、 枇杷止咳颗粒、京万红软膏、咳喘宁口服液、宣肺止嗽合剂以及强力枇杷膏(蜜炼)。标明注意事项的11个品种,其中孕妇、婴儿及哺乳期妇女忌服的2个品种:止咳宝片、消炎止咳片(孕妇忌服);不宜常服(不宜久服、本品易成瘾,不宜常服;本品含罂粟壳不宜长期服用)的7个品种:克咳片、固肠止泻胶囊(本品易成瘾,不宜常服)、复方满山红糖浆(本品含罂粟壳不宜长期服用)、消炎止咳片、强力枇杷胶囊(本品含罂粟壳,不宜长期使用)强力枇杷露(本品含罂粟壳,不宜久服)、橘红化痰丸;儿童、孕妇及哺乳期妇女禁用的两个品种2种:克咳片、强力枇杷露;儿童慎用的1种:肠胃宁片;儿童禁用的2个品种:固肠止泻胶囊、消炎止咳片(儿童禁服);孕妇、哺乳期妇女及儿童慎用的1个品种:强力枇杷胶囊。

3.9 按功能主治和适应证统计 通过统计,主要有止嗽定喘、涩肠止泻、消肿止痛以及生肌四类功效。止嗽定喘15个品种:二母安嗽丸、止咳宝片、止嗽化痰丸、克咳片、枇杷止咳软胶囊(颗粒)、枇杷止咳胶囊、枇杷止咳颗粒、复方满山红糖浆、洋参保肺丸、宣肺止嗽合剂、消炎止咳片、强力枇杷胶囊(膏、露)、强力枇杷膏(蜜炼)、强力枇杷露和橘红化痰丸。涩肠止泻2个品种:肠胃宁片以及固肠止泻胶囊。消肿止痛,生肌共2个品种:肛泰软膏和京万红软膏。

4 对含罂粟壳中药制剂的分析与建议

通过对上述汇总数据情况分析发现,在国家政策方面存在制约含罂粟壳成方制剂的注册审评的瓶颈,另外《中国药典》2020年版(一部)中含罂粟壳成方制剂品种少和制剂剂型不多,部分处方中未按临床使用需求及传统炮制要求使用罂粟壳,有的中药制剂使用注意和用法用量描述不严谨、不规范,对鉴别、含量测定项目没有明确统一的要求等方面的问题。为了拓展含罂粟壳成方制剂的中医临床用药范围,规范含罂粟壳成方制剂使用说明与质量标准,加强罂粟壳安全合理用药,本课题组提出以下建议:

4.1 加大含罂粟壳成方制剂政策支持 《中华人民共和国药品管理法》第二章第十六条第二款“国家鼓励运用现代科学技术和传统中药研究方法开展中药科学技术研究和药物开发,建立和完善符合中药特点的技术评价体系,促进中药传承创新”为中药研究发展提供了法律保障[9]。然而《关于加强对含罂粟壳中药注册管理的通知》(食药监注函〔2006〕112号)的规定仍在执行,与当前我国促进中医药发展政策不相适应,致使罂粟壳制剂在临床研究应用方面受到了限制。罂粟壳使用历史悠久,临床疗效确切,建议国家结合当前中医药的政策要求及发展形势,及时出台针对含罂粟壳制剂研究、注册、审评、上市后再评价等方面的一系列具体的具有可操作性的政策,及时废止与当前政策不相适应的文件通知,并加大对罂粟壳及其成方制剂的临床使用调研,促进药品上市持有人或药品生产企业加大这一类产品临床研究及注册申报的积极性,为发挥中医药临床治疗特色提供政策支持,不能因其属于麻醉药品,其有一定的成瘾性等毒副作用,管理严格等原因,而在中医临床治疗方面受到限制。建议在政策允许的情况下扩大延伸研究罂粟壳止痛、收涩、镇咳等临床治疗范围,尝试拓展一些新型剂型如儿童灌肠止泻,外用贴敷止痛、止咳等用药方式以减少罂粟壳带来的毒副作用。

4.2 加强含罂粟壳中药制剂的基础研究

4.2.1 炮制品与生品使用研究 《中国药典》2020年版(四部)“炮制通则”中规定,中药炮制是按照中医药理论,根据药材自身性质,以及调剂、制剂和临床应用的需要,所采取的一项独特的制药技术[10]。中药炮制在我国具有悠久的历史,是祖国中医药学的重要组成部分,数千年来在防病治病中起到重要作用,保证了中医临症用药安全有效,药物通过不同的炮制方法起到增强疗效,降低毒性,矫味等作用,达到临床用药治病所需目的,使其发挥最佳药用作用。古代医家对罂粟壳的应用及炮制已有较全面的认识并积累了丰富的临床经验。如《景岳全书》曰 “ 醋拌炒用甚固大肠,久痢滑泻必用,须加甘补同煎……湿热下痢乃非所宜”。《本经逢原 》“蜜制止咳,醋制止痢”认为蜜制罂粟壳止嗽作用强,醋制罂粟壳止痢效果好。《本草备要》“醋炒或蜜炒用,性紧涩,不制多令人吐逆。”也对罂粟壳的炮制进行描述。《本草纲目》有“热痢便血粟壳醋炙一两……小儿下痢用罂粟壳半两,醋炒为末……久咳不止罂粟壳去筋密炙为末”的描述。《医学启源》中描述“姜制和盐豉制目的是为了增强祛痰作用”。

《中国药典》2020年版(一部)罂粟壳饮片炮制项下只收载了罂粟壳和蜜罂粟壳,含罂粟壳的成方制剂中也仅有宣肺止嗽合剂1个品种使用了蜜炙罂粟壳,尚存在不尽合理之处,通过统计发现含罂粟壳制剂品种中主要以止嗽定喘、涩肠止泻为主,本课题组建议在临床应用罂粟壳时应汲取传承古代中医药积累的炮制经验,遵循传统的炮制方法,区分生熟,根据不同治疗目的采取不同炮制方法,并应用到成方制剂中,在临床使用中达到最佳疗效。如治疗喘咳等肺部疾病时易使用蜜炙品,涩肠、止痢、止泻、止痛方面宜用醋炙品。

4.2.2 质量标准的研究 通过表3分析可以看出,对19个含有罂粟壳(含罂粟壳浸膏1个)的中药成方制剂的鉴别和含量测定项目统计分析,有无鉴别(显微、理化)、含量测定与罂粟壳处方中用量多少无关,无规律可循,如固肠止泻胶囊罂粟壳处方用量113 g、消炎止咳片罂粟壳处方用量10 g均规定进行罂粟壳显微鉴别,而二母安嗽丸粟壳处方用量216 g未规定进行罂粟壳显微鉴别。消炎止咳片罂粟壳处方用量10 g进行含量测定,而止嗽化痰丸罂粟壳处方用量625 g也未进行含量测定。另外,要求含罂粟壳含量量测定的成分也不一,有的以吗啡计,有的以无水吗啡计,有的以吗啡计和以吗啡、磷酸可待因、盐酸罂粟碱的总量计等。导致质量标准的不公平、不统一、不严谨,建议可根据制剂中罂粟壳处方用量多少来确定是否增加罂粟壳的显微鉴别、理化鉴别、含量测定及测定具体成分等项目内容,使检验更具操作性、更有实际意义,质量标准更合理。

表3 含罂粟成方制剂处方中罂粟壳用量、罂粟壳每日最高服用量、鉴别、含量测定对比表

4.2.3 使用注意用法用量的研究

4.2.3.1 使用注意方面 对“注意”项下描述的用药禁忌注意事项统计发现,含罂粟壳成方制剂使用注意中涉及孕妇、婴儿及哺乳期妇女忌服:儿童、孕妇及哺乳期妇女禁用;儿童慎用;儿童禁用;孕妇、哺乳期妇女及儿童慎用;本品含罂粟壳不易长期服用等情形的描述。按照医学概念的规定“忌用”“禁用”“慎用”的医学临床意义不同,《中国药典》2020年版(一部)罂粟壳“注意”项下规定“本品易成瘾,不宜常服;孕妇及儿童禁用;运动员慎用”,显然个别罂粟壳成方制剂中的表述与罂粟壳项下规定不符。

本课题组通过汇总含罂粟壳制剂中罂粟壳每日最高服用量,其中超过6 g的只有洋参保肺丸为6.7 g,其余均在3～6 g规定的安全用量范围内。儿童使用罂粟壳治疗疾病从古至今均有之,而《中国药典》2020年版(一部)中罂粟壳注意项下规定“儿童禁用”,限制了儿童使用罂粟壳。罂粟壳主要含有吗啡、可待因、罂粟碱、原阿片碱等化学成分[12]。收集罂粟壳中药饮片 ADR/ADE文献报道38篇,病例159例,分析可知,罂粟壳饮片ADR/ADE的临床表现主要为A、B型不良反应,以毒副反应较为常见,其主要影响因素为婴幼儿用药、超剂量服用及自行服药,检索到159例罂粟壳引起的安全事件报道,其发生ADR/ADE的主要原因是使用不当[17]。本课题组通过查阅相关资料,未发现含罂粟壳成方制剂不良反应的报道。《中国药典》2020年版(一部)罂粟壳项下的“孕妇及儿童禁用”值得商榷,建议药典修订时改为“孕妇及儿童慎用”更为合理,并根据处方中罂粟壳使用量、服用量、服用对象、服用时限等因素,合理制定使用说明或使用禁忌。含罂粟壳成方制剂均明确标注“本品含罂粟壳,易成瘾,不宜长期服用”和“本品含兴奋剂,运动员慎用”的警示语,以便在临床用药中起到警示作用。

4.2.3.2 用法用量方面 强力枇杷膏(蜜炼)、强力枇杷露项下【用法用量】标注“口服。一次20 g,一天3次,小儿酌减”,未规定小儿具体使用量。还有,肠胃宁片“口服。一次4～5片,一天3次”不确切的描述。致使患者在临床用药中对具体用量掌握不准确。应规范用法,明确用量,特别是在小儿用药方面更应慎之又慎,防止因服用不当产生的不良后果。

4.3 提高临床合理用药水平 为提高含罂粟壳成方制剂理用药水平,减少毒副作用,保障临床用药安全,本课题组认为应做好以下3个方面:①加强临床医师及零售环节执业药师培训,使其熟练掌握含罂粟壳成方制剂临床用法,提高对认识,指导临床合理应用。②加强合理用药宣传,建立用药回访制度。正面宣传普罂粟壳临床用药知识,减少对罂粟壳毒性的偏见。对于用药时间过长或使用对象为儿童、老弱病残的,应定期回访,掌握用药情况,收集用药不良反应,以便及时调整用药。③加强上市前和上市后的针对儿童、老年人、妊娠期及哺乳期妇女等特殊人群的临床试验研究,鼓励企业开展上市后Ⅳ期临床特殊人群的安全性评价研究,通过数据分析明确含罂粟壳成方制剂的药用特点、适用人群、剂量疗程、用药禁忌、不良反应等信息,建立风险管理制度,及时预防和控制风险,并为临床用药安全提供真实可靠信息,提供数据支持。

5 讨论与结语

罂粟壳为传统中药,治疗疾病古已有之,疗效确切。由于《中国药典》2020年版(一部)所收载的含罂粟壳中药成方制剂品种少,在质量标准、用法用量、使用注意以及处方中使用生品或炮制品等方面存在一些不规范的地方。为此,作者提出如下几点建议:

5.1 本文首次对《中国药典》2020年版(一部)收录的罂粟壳中药成方制剂进行了汇总分析并发现,尽管罂粟壳具有一定的治疗作用,然而《中国药典》2020年版(一部)收载的中药成方制剂却非常少,仅有19个,仅占全部中药成方制剂的1.24%。这表明,罂粟壳成方制剂有关的基础研究薄弱,罂粟壳成方制剂临床应用少,故而对罂粟壳成方制剂的研究、应用、评价、监管各方面仍需要进一步地深入探讨研究。

5.2 中药制剂的有效性与安全性是中医药现代化的基础。通过作者的分析,目前收录于《中国药典》2020年版(一部)的罂粟壳中药成方制剂仍有部分存在有效性与安全性论证不足的问题。例如,有未明确规定罂粟壳含量的制剂品种(止嗽化痰丸、肠胃宁片等),有未明确使用注意事项的制剂品种(枇杷止咳胶囊、 枇杷止咳颗粒等),有未明确用量的制剂品种(肠胃宁片等)。其余制剂品种亦需要深入探究量效关系、量毒关系以及制剂工艺与药理作用之间的关系、对有效成分的影响以及各中药之间的互作关系等。

5.3 要加强基础知识研究,加大对于罂粟壳相关科研的投入力度。对于罂粟壳制剂的药理作用、制剂工艺、量效关系、量毒关系等安全性方面要进行仔细深入的研究,使治疗范围更广泛,临床疗效更明显,质量标准更合理,用法用量和用药禁忌更规范,最大限度降低含罂粟壳成方制剂毒副作用及不良反应,确保临床用药安全有效。为《中国药典》收载的含罂粟壳中药成方制剂品种修订提供参考,使其更加规范、严谨和权威。