Bcl-2抑制剂维奈克拉在B细胞淋巴瘤中的治疗进展

潘玉,陈伟伟,刘南

(菏泽市立医院血液内科,山东 菏泽 274000)

恶性肿瘤被看作是一系列基因变化的结果,在此过程中,正常细胞转变为恶性细胞,其中细胞凋亡下调或者抵抗在肿瘤发生过程中起着重要作用。恶性肿瘤细胞可以通过3种途径来下调或者是抵抗细胞凋亡:破坏B细胞淋巴瘤因子-2(Bcl-2)家族蛋平衡、半胱天冬酶功能减弱、死亡受体信号受损。其中破坏Bcl-2家族蛋白平衡是主要机制之一。BCL-2基因是通过参与t(14;18)染色体易位来鉴定出来的,而这种染色体易位在非霍奇金B细胞淋巴瘤中比较常见,所以Bcl-2 蛋白的异常表达是 B 细胞淋巴瘤发生发展的重要病理机制。Bcl-2蛋白在大部分滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)、部分套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)以及慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)中均有过表达现象,因此可作为B 细胞淋巴肿瘤治疗的靶点[1]。维奈克拉(Venetoclax)是美国艾伯维公司和瑞士罗氏公司联合开发的一款“first-in-class”选择性Bcl-2抑制剂,最常见的不良反应(≥20%)为中性粒细胞减少、腹泻、恶心、贫血、上呼吸道感染、血小板减少和疲乏等。2016年,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了Bcl-2抑制剂维奈克拉用于治疗del(17p)的复发难治性慢性淋巴细胞白血病,并于 2020 年 1 月在我国申请上市[2]。有研究发现,在B淋巴细胞恶性肿瘤中,Bcl-2水平升高可由多种机制驱动,如染色体易位、基因扩增和参与编码Bcl-2 RNA降解的微小核糖核酸基因的下调或删除[3-8]。部分淋巴瘤还可能通过基因缺失或抑制PTEN的miR-1792的扩增,使Bcl-2蛋白转录失控来逃避细胞凋亡[7]。本文就目前Bcl-2抑制剂维奈克拉在B细胞淋巴肿瘤中的治疗进展作一综述。

1 维奈克拉在弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种常见的恶性淋巴瘤,侵袭性强,恶性程度高,病程进展迅速,易复发,预后差。如果不给予积极治疗,生存期不足一年。目前DLBCL的治疗主要是标准的R-CHOP方案,但是60%的标危组DLBCL患者应用R-CHOP方案治疗后整体完全缓解率(CR)为60%左右,仍有 30%～35%的高危组DLBCL患者表达MYC蛋白(MYC癌基因,是一种转录因子),20%～35%同时表达Bcl-2蛋白,称作双表达淋巴瘤。对于此类的双表达DLBCL,标准R-CHOP方案疗效总体较差,5年无进展生存期(PFS)率和总生存期(OS)率分别为32%和36%。CAVALLI是一项多中心、开放标签的Ⅰb/Ⅱ期研究,旨在评估维奈克拉联合R-CHOP方案在NHL患者(Ⅰb期研究阶段)和DLBCL患者(Ⅱ期研究阶段)中的疗效。经过随访,研究者发现维奈克拉联合R-CHOP方案在总体人群、Bcl-2阳性人群、Bcl-2阴性人群、双表达淋巴瘤人群中的2年PFS率及2年OS率均高于对照组。同时与R-CHOP方案相比,维奈克拉联合R-CHOP方案改善了疗效,且研究发现Ven+R-CHOP治疗DLBCL患者的RDI(相对药物剂量)确定为800 mg(第1周期第4～10天,第2～8周期第1～10天),且该联合方案在Bcl-2阳性DLBCL人群中的疗效值得进一步研究探索[9]。

2 维奈克拉在套细胞淋巴瘤中的应用

套细胞淋巴瘤(MCL)是一种高度异质性、不可治愈的淋巴瘤类型,其一线治疗主要是以含大剂量阿糖胞苷的诱导治疗桥接自体造血干细胞移植,后进行利妥昔单抗维持治疗。但MCL整体预后较差,复发难治是MCL治疗中的一道难题[10-13]。研究发现调节Bcl-2依赖性生存途径的微环境也已被确定为MCL发病机制的关键功能依赖因素和潜在治疗靶点[1],且维奈克拉具有单药抗MCL作用[14]。近期,在复发MCL中进行伊布替尼联合维奈克拉对BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)和Bcl-2信号通路双重靶向治疗显示出较好的疗效[15-17]。一项名为OAsls的研究将MCL患者在复发或进展的时候入组(分别为队列A和B),或者在刚被诊断时入组(队列C)。队列A使用固定剂量伊布替尼(560 mg·d-1)加奥滨尤妥珠单抗(1 g,iv);队列B使用固定剂量伊布替尼(560 mg·d-1)和奥滨尤妥珠单抗(1 g,iv)联合不同剂量维奈克拉(400、600、800 mg·d-1);队列C使用固定剂量伊布替尼(560 mg·d-1)、奥滨尤妥珠单抗(1 g,iv)和维奈克拉(400 mg·d-1,根据队列B确定),队列C维奈克拉剂量存在爬坡期。安全性方面,所有队列均未出现剂量限制性毒性(DLT),所有队列中最常见的3级或4级不良事件(AEs)。总体来说,该三联方案的耐受性好,安全性高。疗效方面,队列A、B、C患者1年的PFS及OS分别为89%和89%、74.5%和87.5%、100%和93.3%。且免疫球蛋白重链可变区(IGHV)突变状态似乎与是否获得微小残留(MRD)阴性无关,与AIM试验(伊布替尼联合维奈克拉)相比,该方案有着更高的缓解率和MRD清除率,且TP53突变或母细胞型MCL的高危患者也获得了深度缓解,为三联方案在MCL治疗中的应用提供了可靠依据。但OAsls研究纳入患者数目较少,随访时间短,需要进一步的临床研究以更好地探索该三联方案在MCL中的疗效和安全性[18-22]。

3 维奈克拉在滤泡细胞淋巴瘤中的应用

滤泡细胞淋巴瘤(FL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中常见的类型之一,CD20单抗联合化疗是滤泡淋巴瘤的代表性治疗方案。与单纯化疗相比,CD20单抗联合化疗提高了缓解率(CR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。然而,多数患者反复复发,对治疗的耐药性逐渐增加[23-24]。使用靶向药物,如Bcl-2抑制剂,可作为化学增敏剂,增强抗肿瘤治疗的疗效。CONTRALTO研究评估了复发/难治性FL中使用Bcl-2抑制剂维奈克拉联合利妥昔单抗(R)、维奈克拉联合苯达莫司汀(B)和R,对比单独使用B+R(BR)的安全性和有效性。该研究纳入163例患者,其中52例采用维奈克拉+R无化疗方案(A组)、51例采用维奈克拉+BR方案(B组)、51例采用BR方案(C组)。在安全性方面,包含维奈克拉治疗的治疗组中最主要的3/4级毒性反应是的中性粒细胞减少和血小板减少,维奈克拉+BR组中发生率最高。疗效方面,3组主要缓解评估(PRA)时总缓解率(ORR)分别为35%、84%和84%。相较于B组、C组,维奈克拉+R组的ORR率较低,这可能与该组有大量处于疾病晚期阶段、既往接受多线治疗或对治疗不敏感的患者有关。然而,该组中非难治性的患者有较高的治疗反应率和微小残留疾病(MRD)阴性率。因而,对于该类患者,特别是不能耐受化疗的早期或虚弱人群,维奈克拉+R作为无化疗方案的潜力也值得进一步探索。B组和C组显示相似的完全代谢缓解(CMR)/完全缓解(CR)率和反应持久性,但维奈克拉+BR治疗的毒性比单用BR高。由于血液学毒性和胃肠道反应,维奈克拉+BR组患者退出治疗或接受剂量调整的比例也高于BR组。在维奈克拉+BR组中,只有27%的患者达到了90%以上的维奈克拉剂量强度,表明在固定剂量和时间下,该方案的耐受性有限。总之,该研究表明了FL患者在免疫化疗方案或单抗联合维奈克拉的临床效果。未来,如何进一步优化药物剂量和疗程,以维持BR剂量强度并提高维奈克拉+BR联合治疗的疗效和耐受性值得进一步研究[25-28]。

4 维奈克拉在慢性淋巴细胞白血病中的应用

慢性淋巴细胞白血病(CLL) 是以 B 细胞在血液、淋巴结和骨髓中逐渐积累为特点的恶性肿瘤,在老年群体中高发,但也可发生在年轻人中[29]。 在一项维奈克拉单药治疗复发/难治性 CLL患者的Ⅰ期临床试验,共入组116例,其中“3+3”剂量递增56例,扩展60例。所有中位年龄为66岁,中位接受3线治疗,89%患者伴有不良预后因素,包括17号染色体短臂缺失(17p-)、氟达拉滨耐药、淋巴结肿大、IGHV 未突变等,中位随访17个月,总缓解率(ORR)达到79%,完全缓解率(CRR)达到20%,并且5% 患者微小残留病变(MRD)转为阴性,中位无进展生存期(median progression-free survival,mPFS)为25个月;但是在伴17p-患者中ORR高达71%,CRR为16%,与无 17p-的患者疗效差异无统计学意义,这主要由于维奈克拉的抗肿瘤作用不依赖p53途径,而是直接调控内源性细胞凋亡途径。在氟达拉滨耐药、淋巴结肿大及IGHV 未突变的患者中,CR率与无这些不良预后因素的患者同样无显著性差异,可见维奈克拉可以克服CLL的这些重要不良预后因素。在“3+3”设计的剂量递增阶段,18%(10/56)的患者发生肿瘤溶解综合征,在扩展队列中仅1例患者具有肿瘤溶解综合征的实验室检查的相关证据,而所有患者均无临床表现。在维奈克拉联合用药方面,一项名为MURANO的Ⅲ期试验中维奈克拉与利妥昔单抗治疗复发难治CLL,所有患者2年PFS为84.9%,ORR为93.3%,骨髓MRD 阴性率达 27.3%。正是基于此试验,2018 年 6 月美国 FDA 批准维奈克拉联合利妥昔单抗可用于治疗所有复发难治性 CLL 患者。Ⅱ期 CLARITY试验则联合伊布替尼治疗复发难治性CLL,中位治疗12 个月后,89%患者有效,其中51%达到CR,36%患者MRD阴性(骨髓及外周血中肿瘤细胞均<10-4);治疗14个月时 53%患者实现 MRD阴性[30]。有研究中心[31]开展一项Ⅱ期维奈克拉联合伊布替尼治疗初治高危 CLL 患者的临床试验:共入组 80 例患者(染色体 17p-;TP53 突变;染色体 11q-;未突变型 IGHV 或年龄在 65 岁以上。所有患者至少具有上述特点之一)。前3个疗程以伊布替尼单药治疗,从第4个疗程开始添加维奈克拉联合治疗。对于≥65岁的患者,12个疗程后,CRR达94%,MRD阴性率为 76%。所有患者,18个疗程后,96%患者获得CR,69%患者MRD阴性。此临床试验提示我们:维奈克拉联合伊布替尼为老年人和高危的初治患者带来很好的效果,而且全部为口服药物,更方便患者院外用药,缩短住院时长。维奈克拉联合奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)的Ⅰb期临床试验,共入组32例初治患者和46例复发难治性CLL患者。其中55%复发难治性患者和17% 初治患者伴有17p-和(或)TP53突变,7%复发难治性患者及57%的初治患者为IGHV未突变型,对于复发难治性和初治患者,ORR分别为95% 和100%,CRR分别为37%和78%。在obinutuzumab治疗结束后12个月,外周血MRD阴性率分别为63%和78%。2年PFS分别为85.4%和90.6%。所有患者均无肿瘤溶解综合征症状的出现。维奈克拉联合obinutuzumab在初治CLL患者同样取得较好的效果。Ⅲ期CLL14试验开展了维奈克拉联合obinutuzumab治疗初治且有并发症的CLL患者[32],中位随访 28.1个月,24个月 PFS 为88.2%,ORR为 84.7%,CRR为 49.5%,均远高于美国FDA 批准的一线方案瘤可燃联合obinutuzumab 组患者,并且在 17p-及 IGHV 未突变患者中 PFS 也明显获益。疗效提升同时并没有不良反应的增加。维奈克拉对于复发难治和初治的 CLL患者均有良好的疗效、安全性可控,而且可以克服17p-和 IGHV 未突变型等高危因素,进一步提升了 CLL患者的生存状况[33-38]。

5 维奈克拉在复发/难治多发性骨髓瘤患者中的应用

另一项Ⅰ/Ⅱ期正在进行的、非随机、多中心试验研究,证实了维奈克拉联合达雷妥尤单抗(daratumumab)和地塞米松+/-硼替佐米方案用于复发/难治MM具有较好的安全性和疗效。研究的中位时间为3.6个月,值得注意的是,伴有t(11;14)患者在接受维奈克拉治疗的客观缓解率(ORR)高达92%,维奈克拉联合地塞米松和硼替佐米方案治疗组患者ORR为88%[39]。

6 总结和展望

维奈克拉作为高选择性Bcl-2抑制剂中第一个获批用于临床实践的药物,其相关的临床应用提供了关键经验,不管是单用还是联合使用,都能够取得相当可观的疗效。维奈克拉杀伤易感细胞起效迅速、疗效持久,由于直接靶向肿瘤细胞凋亡蛋白,可以高效诱导肿瘤细胞凋亡,增添了用药无限潜力和可能性。因此,维奈克拉是否能成为下一个血液肿瘤领域,尤其是B细胞淋巴瘤领域中“万金油”一样的存在?让我们拭目以待!