丹蛭降糖胶囊联合羟苯磺酸钙治疗气阴两虚夹瘀型非增殖期糖尿病视网膜病变的临床疗效观察

倪英群，李居一，陈文娟，朱文君 ，俞雅琴，方朝晖,,3,4

(1.安徽中医药大学 第一临床医学院，安徽 合肥 230038；2.安徽中医药大学第一附属医院 内分泌科，安徽 合肥 230031；3.新安医学教育部重点实验室，安徽 合肥 230038；4.安徽省中医药科学院中医药防治糖尿病研究所，安徽 合肥 230031)

据国际糖尿病联盟（IDF）2021 年数据统计，我国糖尿病患者数量已超过1.4 亿[1]，约1/3 糖尿病患者患有糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）[2]。DR 是糖尿病的血管并发症，致使病患视力降低甚至失明的关键因素。DR 早期多表现为非增殖期糖尿病性视网膜病变（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)，临床可见棉絮斑、黄斑水肿、出血、微血管瘤、硬性渗出等症状[3]，如不加以干预，后期往往发展为新生血管形成为主要特征的增殖期，会造成玻璃体出血、视网膜出血，甚至导致视网膜脱离等不可逆改变。目前，治疗方面在降糖、降脂、降压的基础上配合西药、手术等，虽有助于控制疾病，但其易引起机体的创伤且价格昂贵，在临床应用存在一定的局限性。中医药在NPDR 治疗中逐渐显现优势，其药效广泛、副作用小，可依据患者不同证候辨证施治，早期应用能很好地改善进展和预后，越来越多患者倾向于使用中医药治疗。中医将NPDR分为气阴两虚型[4]、阴虚燥热证[5]、络脉瘀阻证[6]等证型，气阴两虚是本病的本质，瘀血病理产物对脉络的阻塞贯穿本病的全程。丹蛭降糖胶囊（DJC）具有益气养阴活血的功效，在治疗糖尿病血管并发症方面使用多年，具有良好的临床疗效。基于上述病理机制，本课题组现对DJC 联合羟苯磺酸钙胶囊治疗NPDR 气阴两虚夹瘀型患者的疗效进行临床研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年6 月至2022 年8 月安徽中医药大学第一附属医院内分泌科收治的气阴两虚夹瘀型NPDR患者，利用excel 表，输入“=RAND（）”公式，生成随机数字，按照1 ∶1 的比例进行入组，前30 为观察组，后30 为对照组。后因区域、后期随访、不遵医嘱等原因，实际入组55 例作为研究对象，随机为对照组（25 例）和观察组（30 例），两组患者一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。该研究已通过安徽中医药大学第一附属医院伦理委员会审查，伦理批号：2017AH-001-04，所有患者均签署知情同意书。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 ①符合中华医学会糖尿病分会颁布的《中国2 型糖尿病防治指南（2020 版）》的诊断标准[7]；②经眼底摄片检查，符合 2022 年中华医学会眼科学分会眼底病学组、中国医师协会眼科医师分会眼底病学组联合制定的NPDR 的诊断标准[8]。

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of basic data between the two groups

1.2.2 中医诊断标准 参考《糖尿病视网膜病变中医防治指南》[9]，符合“气阴两虚,脉络瘀阻型”。目干睛涩、视物模糊、变形或昏花，口干咽燥，神疲倦怠，少气懒言，脉细、沉、无力。具备两个主症加一个次症，结合舌苔脉象，即可诊断。

1.3 纳入标准

①符合西医T2DM、NPDR 诊断标准；②符合中医“消渴目病”气阴两虚夹瘀证型的诊断标准；③自愿参与研究，签署知情同意书，并遵守良好临床试验质量管理规范；④年龄在20 ～ 80 岁之间；⑤近2 周内未服用治疗NPDR 的药物。

1.4 排除标准

①确诊为糖尿病增殖期视网膜病变者；②患有视网膜脱离、青光眼、白内障、葡萄膜炎、高度近视、视神经疾病等眼病者；③肝肾功能严重损伤者；④近1 个月内参加过或正在参加其他临床试验者；⑤2 周内使用过对糖尿病视网膜病变有治疗作用的药物（羟苯磺酸钙、复方血栓通胶囊、银杏叶制剂、芪明颗粒等）；⑥妊娠或哺乳期、备孕妇女；⑦过敏体质或有药物过敏史者；⑧1 型糖尿病患者；⑨合并感染性疾病或其他眼疾者；⑩此前接受过眼部相关手术者。

1.5 脱落与剔除标准

观察期间依从性差、伴有不良反应、治疗中断、数据不全的患者。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组 基础治疗：降糖、降压、降脂药物治疗，配合糖尿病生活方式调理；在基础治疗的同时口服羟苯磺酸钙胶囊（国药准字H20030809，宁夏康亚药业，规格0.5g * 48 粒）0.5 g/次，3 次/d。

1.6.2 观察组 在对照组的基础上加用丹蛭降糖胶囊口服（安徽中医药大学第一附属医院提供，批号：20180105，规格：0.35 g/粒，方由太子参、生地黄、菟丝子、牡丹皮、水蛭、泽泻组成。），每次4 粒，3次/d；两组治疗疗程均为24 周。伴有其他疾病需用药的，应记录详细。

1.7 观察指标

1.7.1 单眼眼底症状积分 两组患者治疗前、后均接受眼底摄片检查，比较治疗前、后的微血管瘤、出血、渗出的情况并依据眼底评分标准进行评分。微血管瘤：（-）眼底未见明显微血管瘤，0 分；（+）眼底少量微血管瘤，易数，1 分；（++）眼底微血管瘤数量较多，不易数，2 分；（+++）眼底大量微血管瘤数量，不可数，3 分。出血：（-）眼底未见明显出血点，0 分；（+）眼底少量出血点，易数，1 分；（++）眼底出血点数量较多，不易数，2 分；（+++）眼底大量出血点，不可数或融合成片，3 分。渗出：（-）眼底未见明显渗出灶，0 分；（+）眼底少量渗出灶，易数，1 分；（++）示眼底渗出灶数量较多，不易数，2 分；（+++）眼底大量渗出灶，不可数或融合成片，3 分。得分越高者，症状越重。由同一名经验丰富的临床眼科医师记录治疗0 周、24 周各一次。

1.7.2 指标检测 两组患者治疗前、后均对空腹血糖（FPG）、餐后 2 h 血糖（2hPG）、糖基化血红蛋白A1c（HbA1c）、空腹 C 肽（C-P）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、视黄醇结合蛋白（RBP）、半胱氨酸 （HCY）、血管紧张素转化酶（ACE）、胱抑素 C（CysC）进行检测，每 12 周一次。

1.7.3 中医证候积分 参考《糖尿病视网膜病变中医防治指南》[9]中气阴两虚夹瘀型NPDR 的诊断评分标准进行分级量化评分。对气短懒言、倦怠乏力、口干咽燥、视物昏花、目睛干涩等症状积分，依据无、轻、中、重程度，分别记0、2、4、6 分。得分高者，症状越重，舌脉描述，不计分。0 周、24周各记录一次。

1.7.4 安全性观测 心、肝、肾功能检查，一般检查项目、尿、血、粪检查，与药物可能相关的不适症状、指标检测的异常以及处理方法和结果，评价其安全性。

1.8 疗效观测

评判标准：显效：主要症状大部分消失，有效率70%以上；有效：主要症状基本消失，有效率60%以上；无效：主要症状略有改善或无改善，有效率小于30%。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.9 统计学方法

用 SPSS 23.0 软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析。计数资料用例与百分数[n（%）]表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

对照组共16 例有效，总有效率为64.00%；观察组27 例有效，总有效率为90.00%，两组间差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较 [n （%）]Tab.2 Comparison on clinical efficacy between two groups[n （%）]

2.2 两组中医证候总积分比较

治疗前，观察组与对照组症状比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组视物昏花、目干睛涩、神疲倦怠症状均明显减轻（P＜0.05 或P＜0.01）。其中，以观察组症状改善更为明显（P＜0.01）。见表3。

表3 两组治疗前、后中医证候总积分的比较（±s）Tab.3 Comparison of two groups with total scores of TCM syndromes（±s）

表3 两组治疗前、后中医证候总积分的比较（±s）Tab.3 Comparison of two groups with total scores of TCM syndromes（±s）

d±sdt配对P视物昏花指标组别n治疗前治疗后对照组 25 3.04±1.17 1.60±1.00 1.44±1.084.673＜0.001观察组 30 3.13±1.46 1.00±1.02 2.13±1.386.579＜0.001 t 0.2632.1982.084 P 0.7970.0320.047目干睛涩对照组 25 2.88±1.01 2.00±1.15 0.88±1.012.8640.006观察组 30 2.87±1.46 0.93±1.01 1.93±1.705.970＜0.001 t 0.0403.6022.841 P 0.969＜0.0010.009神疲倦怠对照组 25 2.96±1.02 2.24±1.20 0.72±1.142.2860.027观察组 30 2.87±1.01 1.20±1.00 1.67±1.496.440＜0.001 t 0.4403.4532.666 P 0.735＜0.0010.012少气懒言对照组 25 3.44±1.47 2.64±1.41 0.88±1.171.9600.056观察组 30 3.00±1.14 1.40±1.07 1.60±1.435.593＜0.001 t 1.2173.6132.328 P 0.218＜0.0010.048口干咽燥对照组 25 3.12±1.01 2.56±1.08 0.56±1.581.8880.065观察组 30 3.27±1.53 1.53±1.01 1.73±1.645.182＜0.001 t 0.4253.6122.693 P 0.683＜0.0010.010

2.3 两组眼底症状积分比较

治疗前，观察组与对照组眼底症状比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组眼底症状明显减轻（P＜0.01）。其中观察组症状改善更为明显（P＜0.01）。见表4、图1。

表4 眼底症状积分比较（±s）Tab.4 Fundus symptom score comparison（±s）

表4 眼底症状积分比较（±s）Tab.4 Fundus symptom score comparison（±s）

组别n治疗前治疗后d±sdt配对P观察组303.70±1.73 1.26±0.96 2.43±1.12 6.603 ＜0.001对照组253.56±1.63 2.16±1.22 1.40±0.69 3.3700.001 t 0.3032.9094.119 P 0.7650.004＜0.001

图1 两组治疗前、后眼底疗效比较Fig.1 Comparison of fundus efficacy before and after treatment between the two groups

2.4 两组HbA1c、2hPG、FPG、C-P、TC、TG、LDL-C、RBP、HCY、ACE、CysC 的比较

治疗前，两组患者指标基线水平比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后，两组的 FPG、2hPG、HbAlc、TG、TC 水平明显降低（P＜ 0.05 或P＜0.01），C-P 水平明显升高（P＜ 0.05 或P＜ 0.01）。对照组LDL-C、RBP、ACE、HCY 和CysC 差异无统计学意义（P>0.05），观察组明显降低（P<0.05）。

2.5 安全性指标

治疗前、后均对两组患者进行血、尿、粪常规，心、肝、肾功能检查，结果均无明显异常。研究期间，两组患者均无明显不适，未出现不良反应。

3 讨论

NPDR 是常见的糖尿病微血管病变，其发病主要与机体的糖脂代谢紊乱相关。长期高糖状态刺激机体产生过多的氧自由基，损伤血管内皮，引起血流动力学的改变[10-11]，导致视网膜微循环受阻、微血管受损，从而出现出血、渗出、血管异生，严重时导致视力下降甚至失明。研究结果显示，长期的糖脂代谢异常致使临床患者出现不同程度的目睛干涩、视物昏花，眼底病变以及阴虚等临床表现。目前西药治疗虽可改善视网膜的循环功能[12]，尚不能改善患者整体症状及局部缺血缺氧状态，纠正视网膜缓解病变。中医理法方药重视整体观，在治疗局部病变的同时注重与整体的辩证关系，为本病提供了可靠的治疗方法。

表5 两组治疗前、后2hPG、FPG、HbAlc 等指标比较（±s）Tab.5 Comparison of 2hPG，FPG，HbAlc between the two groups before and after treatment（±s）

表5 两组治疗前、后2hPG、FPG、HbAlc 等指标比较（±s）Tab.5 Comparison of 2hPG，FPG，HbAlc between the two groups before and after treatment（±s）

d±sdt配对P FPG/（mmol/L）指标组别 n治疗前治疗后对照组 25 8.69±3.28 6.84±2.02 2.02±1.59 2.3970.020观察组 30 8.39±3.75 5.64±1.08 2.75±3.18 3.850 ＜0.001 t 0.3162.6641.364 P 0.7560.0070.203 2hPG/（mmol/L）对照组 25 15.76±5.06 9.23±1.63 6.69±4.93 6.141 ＜0.001观察组 30 14.61±4.85 7.54±1.14 7.07±4.34 7.776 ＜0.001 t 0.8604.3890.439 P 0.392＜0.0010.660 HbAic/% 对照组 25 8.71±2.00 7.60±1.37 1.32±1.24 2.2880.027观察组 30 8.08±1.59 6.29±0.34 1.78±1.42 5.986 ＜0.001 t 1.2864.6551.878 P 0.195＜0.0010.070 TG/（mmol/L）对照组 25 1.71±0.66 1.17±0.27 0.58±0.63 3.778 ＜0.001观察组 30 1.35±0.74 0.91±0.25 0.44±0.60 3.1120.003 t 1.9163.6940.536 P 0.063＜0.0010.625 TC/（mmol/L）对照组 25 4.57±0.98 4.05±0.62 0.59±1.00 2.2500.029观察组 30 4.30±0.80 3.37±0.51 0.63±0.74 3.6020.001 t 1.9161.4620.636 P 0.2670.0170.466 LDL-C/（mmol/L）对照组 25 2.92±0.76 2.74±0.68 0.15±0.59 0.8800.383观察组 30 2.60±0.63 2.08±0.32 0.52±0.57 3.998 ＜0.001 t 1.7044.4502.231 P 0.089＜0.0010.031 RBP/（mg/L）对照组 25 34.80±8.19 32.58±7.04 4.08±6.57 1.0250.310观察组 30 30.90±11.77 21.11±6.70 9.79±10.32 3.959 ＜0.001 t 2.0646.1513.000 P 0.168＜0.0010.005 ACE/（U/L）对照组 25 32.76±16.78 28.28±10.49 4.76±10.01 1.1320.263观察组 30 32.13±10.81 21.47±5.96 10.67±8.01 4.732 ＜0.001 t 0.1612.8832.535 P 0.8680.0040.140 HCY/（Umol/L）对照组 25 10.98±4.74 10.31±3.98 0.64±1.97 0.5390.592观察组 30 9.82±2.08 7.93±2.05 1.88±1.88 3.526 ＜0.001 t 1.1322.7002.428 P 0.2330.0060.019 CysC/（mg/L）对照组 25 1.04±0.36 0.91±0.17 0.15±0.30 1.7110.093观察组 30 0.92±0.28 0.72±0.15 0.19±0.27 3.2730.002 t 1.4404.1890.784 P 0.147＜0.0010.434 C-P/（ng/mL）对照组 25 2.20±1.47 3.22±1.07 0.88±0.67 2.8040.007观察组 30 1.63±1.03 3.79±0.98 2.17±1.16 8.372 ＜0.001 t 1.6462.0614.366 P 0.0950.042＜0.001

NPDR 据其病机及临床证候可将其归于“消渴目病”“消渴内障”的范畴。刘守真《宣明论方·消渴总论》：“消渴日久，可变为雀目或内障”；张子和 《儒门事亲·三消论》也指出: “夫消渴者，多变聋盲......”中医认为，久病消渴，气阴耗伤，气虚则血行无力，日久成瘀，目络受阻；阴虚则耗伤津液，煎灼血液，脉络受阻，加重目疾；加之疾病日久，损伤肾精，乙癸同源，精血不足，可致肝失于濡养，精血不能上乘于目，血脉瘀滞，为本虚标实之证，且瘀血贯穿疾病始终，故本病的基本病机是“气虚阴亏，血瘀阻络”。因此本研究选取气阴两虚夹瘀型的患者作为基础研究对象。

丹蛭降糖胶囊是基于中医经典理论和新安医学精华的临床经验方制成，由牡丹皮、水蛭、太子参、生地黄、菟丝子、泽泻组成。已获得国家专利，并作为院内制剂用于治疗糖尿病血管并发症已有20 余年，收效良好。太子参归属脾经，有健脾益气生津之功；生地黄归属肾经，有清热凉血、养阴生津之效，共为君药。牡丹皮归肾经，有凉血活血之功，可通络目之血脉以化瘀明目；水蛭有逐瘀破血之功，共为臣药。泽泻擅利水养阴；菟丝子补肝肾、益精明目，共为佐使之药。本方既能益气养阴、活血通络，且祛邪化瘀而不伤正，从而平衡阴阳、祛瘀阻之效显著。前期实验结果表明，丹蛭降糖胶囊具有良好的抗内皮损伤[13]、改善炎症损伤[14-15]、保护血管[16]等作用。本研究结果显示，与对照组相比，观察组加用丹蛭降糖胶囊治疗后，总有效率提高，疗效更为显著，临床阴虚、眼干等症状得到改善，说明中医药在改善局部和整体临床症状方面具有优越性。

Cys-C 是一种在血液中稳定的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，通过引发炎症反应来增加半胱氨酸水平。HCY水平的增加反过来损害血管功能[17]，并与RBP 负向调节DR 的发展[18]。同时，血糖升高刺激ACE 水平的升高，促进眼底疾病的发生和发展。结果表明，在西药治疗的基础上加用丹蛭降糖胶囊在协同降低血糖血脂、HbA1c，升高C-P 水平的同时，通过降低影响炎症反应的Cys-C 和血管功能的HCY、RBP、ACE 水平，以达到治疗本病的目的。

4 结论

丹蛭降糖胶囊联合羟苯磺酸钙治疗NPDR，可改善患者糖脂代谢，降低患者的炎症反应，保护血管功能，临床效果优于单一药治疗，改善了患者的整体症状，达到治疗糖尿病视网膜病变的目的。另外，课题组正在开展多中心、大样本、多证型研究，进一步评价中药治疗NPDR 的安全性及有效性，以期为临床治疗NPDR 提供更多依据。