儿童与成人原发性IgA 肾病患者临床及病理特征比较及其临床意义

代思雨, 宋 丹, 宋纯东, 段凤阳, 王宁丽, 郭 婷, 张 博, 杨晓青, 徐 虹

（1.河南中医药大学第一附属医院儿科，河南 郑州 450000；2.河南中医药大学儿科医学院，河南 郑州 450046；3.河南中医药大学针灸推拿学院，河南 郑州 450046；4.复旦大学附属儿科医院国家儿童医学中心，上海 201102）

免疫球蛋白A （immunoglobulin A，IgA）肾病（nephropathy，IgAN）是目前世界范围内最常见的原发性慢性肾小球疾病，诊断该疾病的金标准为肾活检，其病理特征是肾小球系膜区或毛细血管袢区以IgA 为主的免疫复合物沉积［1］。IgAN 好发于青壮年，平均发病年龄为30 岁，发病机制尚未完全阐明，临床表现不一，肾脏病理表现多样，疾病进展迅速，预后个体差异性较大［2］。近年来，儿童IgAN 发病率有上升的趋势，研究［3］发现：原发性IgAN 是一种相对平静和缓慢进展的肾小球疾病，多数成人患者可能起病于儿童时期，但儿童IgAN 与成人IgAN 是同一病程的不同阶段还是2 个独立的病程目前尚未完全阐明。高血压和估计肾小球滤过率 （estimated glomerular filtration rate，eGFR）降低是成人IgAN 不良预后的影响因素，然而，其在儿童临床诊断IgAN 中的价值并不显著［4-5］。因此，临床上需明确儿童IgAN 与成人IgAN 的差异。迄今为止，针对儿童和成人IgAN临床及病理特征系统比较的研究较少。因此，本研究回顾性分析河南中医药大学第一附属医院400 例儿童和成人IgAN 患者的临床及病理特征，旨在为临床个体化治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2011 年1 月—2020 年12 月于河南中医药大学第一附属医院儿科和肾内科行肾活检确诊为原发性IgAN 的400 例患者。男性221 例，女性179 例，男女比例为1.2∶1。肾活检时患者年龄为4～68 岁，中位年龄为24 岁，根据患者年龄分为儿童组160 例和成人组240 例。纳入标准：①经肾活检明确诊断为原发性 IgAN；②肾活检时年龄≤18 岁纳入儿童组，＞18 岁纳入成人组。排除标准：①继发性IgAN，如紫癜性肾炎等；②并发其他肾脏疾病，如糖尿病肾病等；③并发影响IgAN 病理表现的系统性疾病，如自身免疫性疾病等；④肾移植患者；⑤肾活检取材不充分者；⑥排除微小病变肾病伴肾小球系膜区IgA 沉积者。

1.2 诊断分型标准IgAN 诊断以肾活检病理诊断为金标准，排除其他继发性 IgAN。蛋白尿分级标准：参考2012 年KDIGO IgAN 指南解读和国内儿童IgAN 指南［6］，根据24 h 尿蛋白定量（24 hour urinary total protein，24 h UTP）水平分为无、轻度、中度和重度蛋白尿型4 个级别。临床分型标准参照2010 年中华医学会儿科学分会肾脏病学组制定的儿童原发性IgAN 诊断治疗指南［7］分为孤立性血尿型、孤立性蛋白尿型、血尿和蛋白尿型、急性肾炎型、肾病综合征型、急进性肾炎型和慢性肾炎型。牛津分类标准（MEST-C 评分）参照2017 年国际IgAN 协作组和肾脏病理协会制定的“IgAN牛津分型更新2016”［8］，分为系膜细胞增生（系膜评分≤0.5 为M0，＞0.5 为M1）、内皮细胞增生（无：E0，有：E1）、节段性硬化/簇黏连（无：S0，有：S1）、肾小管萎缩/间质纤维化（T0：0～25%，T1：26%～50%，T2：＞50%）和细胞/纤维细胞新月体形成（C0：无新月体，C1：＜25%肾小球出现新月体，C2：≥25%肾小球出现新月体）。高血压标准：儿童高血压（性别、年龄别和身高别的收缩压／舒张压≥P95），成人高血压参照2018 年中国高血压防治指南［9］（收缩压≥140 mmHg 和（或）舒张压≥90 mmHg，或既往有高血压病病史的患者）。

1.3 一般资料收集符合纳入标准的400 例IgAN患者的一般资料：发病年龄、性别、高血压发生率和发病至肾活检时间；初次发病临床表现：肉眼血尿、水肿、泡沫尿或其他表现；临床分型及肾活检前实验室检验指标：24 h UTP、白蛋白（albumin，ALB）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum screatinine，Scr）、尿酸（serum uric acid，SUA）、甘油三酯（triglycerides，TG）和总胆固醇（cholesterol，CHOL）。根据MEST-C 评分标准对符合纳入标准的病理资料重新评估并记录，同时记录患者Lee 氏分级结果和免疫荧光分型：IgA、免疫球蛋白G （immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）、补体3（complement 3，C3）和纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）沉积强度及MEST-C 评分。透射电镜（JEM-1400，日本JEOL 公司）观察患者肾小球超微结构变化；eGFR：儿童组采用Schwartz 公式［10］计算，eGFR （mL·min－1·1.73m－2）=K×身高（cm）/Scr；成人组采用CKD-EPI［11］公式计算（参考http：//www.nkdep.nih.gov）。平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）=舒张压+（收缩压－舒张压）/3。

1.4 统计学分析采用SPSS 23.0 统计软件进行统计学分析。患者年龄、发病至肾活检时间和eGFR 等采用M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney 检验；患者性别、高血压发生率、初次发病表现、临床分型、Lee 氏分级、MEST-C评分、免疫荧光分型、C3 沉积和Fib 沉积强度以频数或构成比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确概率法，相关性分析采用Spearman 相关分析法。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2 组患者一般资料儿童组患者160 例，男性患者97 例，女性患者63 例，男女比例为1.5∶1，肾活检患者中位数年龄为10 岁。成人组患者240 例，男性患者124 例，女性患者116 例，男女比例为1.1∶1，肾活检患者中位数年龄为33 岁。儿童组患者高血压发生率为23.1%，成人组患者为43.8%，儿童组患者发病至肾活检中位数时间为1.4 个月，成人组患者为4.5 个月。与成人组比较，儿童组患者高血压发生率明显降低（P＜0.01），发病至肾活检时间明显缩短（P＜0.01），eGFR 明显升高（P＜0.01）。见表1。

表1 2 组患者一般资料Tab.1 General informations of patients in two groups

2.2 2 组患者初次发病表现和临床分型160 例儿童组患者中，初次发病表现为肉眼血尿88 例（55.0%）、浮肿52 例（32.5%）、体检发现尿检异常7 例（4.4%）、泡沫尿5 例（3.1%）和其他表现8 例（5.0%）；240 例成人组患者初次发病表现为体检发现尿检异常80 例（33.3%）、浮肿49 例（20.4%）、泡沫尿38 例（15.8%）、肉眼血尿32 例（13.3%）和其他表现41 例（17.1%）。与成人组比较，儿童组患者初次发病表现肉眼血尿和浮肿所占百分率明显升高（P＜0.01），体检发现尿检异常、泡沫尿和其他表现所占百分率明显降低（P＜0.01）。见表2。

表2 2 组患者初次发病表现Tab.2 Initial onset manifestations of patients in two groups[n（η/%）］

2 组患者临床分型均以血尿和蛋白尿型为主，与成人组比较，儿童组患者孤立性血尿型和肾病综合征型患者所占百分率明显升高（P＜0.01），孤立性蛋白尿型和慢性肾炎型患者所占百分率明显降低（P＜0.01）。见表3。

表3 2 组患者IgAN 临床分型Tab.3 Clinical types of IgAN of patients in two groups [n（η/%）］

2.3 2 组患者Lee 氏分级和肾组织病理形态表现2 组患者Lee 氏分级均以Ⅲ级最为多见，儿童组患者Lee 氏分级Ⅰ级3 例（1.9%）、Ⅱ级35 例（21.8%）、Ⅲ级89 例（55.6%）、Ⅳ级31 例（19.4%）和Ⅴ级2 例（1.3%）。与成人组比较，儿童组患者Lee 氏分级Ⅱ级所占百分率明显升高（P＜0.01），Lee 氏分级Ⅴ级所占百分率明显降低（P＜0.01）。见表4。光镜下观察，儿童组患者Ⅱ级肾组织中仅有局灶性的系膜细胞和系膜基质增生，极少伴有肾小球硬化，肾小管与肾间质病变不明显；成人组患者Ⅴ级肾组织中系膜细胞和系膜基质增生明显，有较多肾小球硬化，肾小管和肾间质病变相对较重。见图1。

图1 2 组患者肾组织病理形态表现(×400)Fig.1 Pathomorphology of kidney tissue of patients in two groups (×400)

表4 2 组患者Lee 氏分级Tab.4 Lee’s grades of patients in two groups [n（η/%）］

2.4 MEST-C 评分儿童组患者MEST-C 评分M1、E1、S1、T1/T2 及C1 和C2 分别为119 例（74.4%）、70 例（43.7%）、56 例（35.0%）、12 例（7.5%）和107 例（66.9%）。与成人组比较，儿童组患者MEST-C 评分M1 和E1 患者百分率明显升高（P＜0.05或P＜0.01），S1和T1/T2患者百分率明显降低（P＜0.01），C0、C1 和C2 患者百分率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

2.5 2 组患者尿蛋白分级与MEST-C 评分相关性分析儿童组患者尿蛋白分级与MEST-C 评分M（rs=0.462）、E （rs=0.342）和C （rs=0.25）呈明显正相关关系（P＜0.01），与MEST-C 评分S（rs=0.065）和T（rs=0.155）评分无明显相关性（P＞0.05）。成人组患者尿蛋白分级与MEST-C 评分 M （rs=0.217）、E （rs=0.145）、S （rs=0.187）、T（rs=0.269）和C（rs=0.256）评分均呈明显正相关关系（P＜0.05 或P＜0.01）。见表6 和7。

表6 儿童组患者尿蛋白分级与MEST-C 评分相关性Tab.6 Correlations between urinary protein grades and MEST-C scores of patients in child group[n（η/%）］

表7 成人组患者尿蛋白分级与MEST-C 评分相关性Tab.7 Correlations between urinary protein grades and MEST-C scores of patients in adult group[n（η/%）］

2.6 2 组患者免疫荧光分型和肾小球组织超微结构儿童组和成人组患者肾小球系膜区均出现IgA沉积。儿童组和成人组患者免疫荧光分型以单纯IgA 沉积为主，其中儿童组患者单纯IgA 沉积型112 例（70.0%），成人组患者单纯IgA 沉积型168 例（70.0%）。与成人组比较，儿童组患者IgA+IgG+IgM 型沉积增加（P＜0.05）。见图2。

图2 2 组患者肾小球IgA 沉积（免疫荧光，×400）Fig.2 IgA deposition of glumeruli of patients in two groups (Immunofluorescence,×400)

因2 组患者C3 和Fib 沉积强度为⧻的患者数较少，故将⧺和⧻患者合并分析。与成人组（89.6%和13.7%）比较，儿童组患者C3 沉积率（76.2%）明显降低（P＜0.01），Fib 沉积率（41.9%）明显升高（P＜0.01）。见表8。

表8 2 组患者肾脏免疫分型Tab.8 Immunophenotypes of kidney of patients in two groups [n（η/%）］

儿童组和成人组患者行电镜检查，患者肾小球组织系膜区有电子致密物沉积，部分患者足突节段融合，基底膜节段变薄。见图3。

图3 电镜下2 组患者肾小球超微结构(×4 000)Fig.3 Ultrastructures of glomeruli of patients in two groups observed under electron microscope(×4 000)

3 讨 论

IgAN 好发于青年，儿童发病率为（0.03～4.50）/10 万，发病率受区域环境、种族、经济、医疗水平、肾活检指征和遗传易感性影响，差异较大［12］。研究［13］显示：在肾活检时，与成人比较，儿童有较低的血压和较高的肾小球滤过率。本研究结果显示：与成人组比较，儿童组患者高血压发生率降低，eGFR 升高，与既往研究结果［13］一致。与成人比较，感染后肉眼血尿反复发作及抗感染后迅速消失或持续的轻度镜下血尿的患儿出现高血压和eGFR 下降的比例较低，儿童患者较少进展至终末期肾脏疾病（end-stage renal disease，ESRD），因此儿童IgAN 均被认为是一种良性疾病，但这可能是由于儿童患者较成人患者相对较早的诊断和干预有关。本研究结果显示：儿童组与成人组患者发病至肾活检时间比较差异有统计学意义，儿童组患者发病至肾活检时间较成人组明显缩短。WANG 等［14］研究显示：儿童患者发病至肾活检的时间为7.7 个月，成人患者为10.7 个月，与本研究结果相符，提示成人患者相对于儿童患者存在诊断延迟。研究［3］发现：与儿童患者比较，成人患者肾活检前的病程明显延长，与本研究结果一致。IgAN 患者预后不良的原因部分与延迟诊断有关。因此及早发现并识别IgAN 隐匿的临床表现至关重要。

研究［15］显示：IgAN 中30%～70% 的患者会出现肉眼血尿。本研究结果显示：儿童组患者肉眼血尿发生率高于成人组患者，与先前研究［16］结果一致。研究［17］证实：儿童患者与成人患者尽管有相似的蛋白尿水平，但有肉眼血尿史的儿童接受了更多的免疫抑制剂治疗，获得了更好的预后。肉眼血尿预测儿童或成人IgAN 患者肾脏的不良预后效果尚存在争议，但其作为临床表现可以使IgAN 尽早被发现而得到有效干预，延缓疾病进展。伍巧源等［18］研究证实：以肉眼血尿发病的患者发病至肾活检时间较无肉眼血尿患者缩短。

IgAN 临床表现多样，本研究结果显示：血尿和蛋白尿型及肾病综合征型是儿童IgAN 最常见的临床分型，与王羽晴［19］的研究结果相似。研究［20］显示：140 例IgAN 患儿中最常见的分型是肾病综合征型，考虑可能与国内外种族差异及肾脏病理活检指征不同有关。孤立性血尿型及孤立性蛋白尿型IgAN 患者大部分肾组织学病变较轻［21］。本研究中儿童组患者孤立性血尿型百分率高于成人组患者，孤立性蛋白尿型百分率低于成人组患者，提示儿童和成人IgAN 病理损伤较轻时，儿童可能更易表现为孤立性血尿，成人可能更易出现孤立性蛋白尿。儿童组患者急性肾炎型百分率高于成人组患者，但可能因样本量较小暂未发现统计学差异；慢性肾炎型患者肾脏病理多表现为中重度肾小管间质病变和肾小球硬化等慢性病变［22］。本研究结果显示：成人组患者慢性肾炎型百分率较儿童组患者明显升高，提示成人患者慢性病变多于儿童患者。

Lee 氏分级简单易行，临床应用较为广泛，按照肾小球、肾小管和肾间质的病变严重程度分为5 级，通常情况下等级越高，病变越严重，预后越差。本研究结果显示：儿童组患者Lee 氏分级多集中在Ⅱ～Ⅲ级，成人组患者多集中在Ⅲ～Ⅳ级，与赵洁等［23］的研究结果相似。且儿童组Lee 氏分级Ⅱ级百分率明显高于成人组，Lee 氏分级Ⅴ级百分率明显低于成人组，且光镜下观察到Lee 氏分级Ⅴ级患者较Ⅱ级患者肾组织病理损伤明显，提示成人患者肾脏病变程度较儿童患者严重。但Lee 氏分级判断患者病理主观性较强，且描述病理表现时存在用词模糊的缺点，因此可能导致在预后判断上存在一些误差。

2009 年国际IgAN 协作组［24］公布的MEST-C评分，被认为可以有效地预测患者预后，并在2017 年更新为MEST-C 评分［8］，加入了新月体病理指标，目前因其具有良好的可重复性，临床应用较广泛。MEST-C 评分中，M 和E 为急性病理指标，S 和T 为慢性病理指标，C 既包含急性病变（细胞性新月体）又包含慢性病变（纤维性新月体）［25］。本研究结果显示：儿童组M1 和E1 百分率高于成人组，S1 和T1/T2 百分率低于成人组，与国外研究［26］结果一致，提示儿童病理特征急性病变较多，成人慢性病变较多。本研究MEST-C 评分中C 评分在儿童与成人间差异不明显，考虑C 与急慢性病变有关联，故在儿童与成人间差异不明显。

蛋白尿已被证实是成人IgAN 患者不良预后的影响因素［27］。目前蛋白尿在儿童IgAN 患者中的预测作用争议较大［15］。本研究结果显示：儿童组尿蛋白分级与M、E 和C 评分呈正相关关系，与S 和T 无相关性；成人组尿蛋白分级与M、E、S、T 和C 评分呈正相关关系。娄岩等［28］的研究提示成人患者尿蛋白程度仅与S、T 和C 评分有关，与本研究结果部分一致，表明儿童尿蛋白水平可能多反映急性期病变，成人尿蛋白水平可能与急慢性病变均有关联。因此临床上儿童与成人IgAN 患者表现出相同蛋白尿水平时，其病理病变程度不一定相同。蛋白尿在预测成人IgAN 患者不良预后中有重要价值，儿童IgAN 患者中蛋白尿作为可逆的危险因素，在进行临床干预后将得到改善，从而影响其在儿童患者中对预后的预测作用［29］。

IgAN 的特征是以IgA 为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积。既往研究［30］发现：IgAN 的发展可能与旁路途径的异常活化有关联。因此在IgAN患者的肾脏病理免疫荧光中可见IgG 和C3 沉积，C1 沉积较少见。研究［31］发现：肾小球IgG 沉积强度较高的IgAN 患者肾脏存活率明显降低，证实肾小球IgG 沉积为IgAN 进展的独立危险因素，但本研究中伴有IgG 沉积的患者较少，儿童组和成人组患者仅15 例（3.8%），而彭晓杰等［32］研究显示：IgA 伴IgG 沉积的患者所占百分率为40.1%，明显多于本研究中患者，考虑可能与本研究进行了较积极的肾活检有关。C3 是3 种补体激活途径中的核心成分，而肾脏是补体异常激活最脆弱的靶器官。研究［33］表明：伴有C3 沉积的肾小球疾病与疾病严重程度有关，高强度的C3 沉积可作为预测肾脏不良预后的独立因素。本研究结果显示：89.6%的成人患者和76.2%的儿童患者伴有C3 沉积，提示成人患者肾脏病变程度较儿童患者严重。既往研究［33］显示：Fib 沉积与炎症反应有关，本研究儿童组伴有Fib 沉积患者百分率高于成人组，可能与儿童IgAN 患者多处于急性炎症反应期有关。

既往研究［34］显示：IgAN 患者基底膜的厚薄与肉眼血尿有关联，足突融合程度与尿蛋白程度有关联，目前临床对于IgAN 的诊断和分级并不依靠超微结构表现，IgAN MEST-C 评分中也并未涉及，但在肾小球疾病病理诊断中，电镜可观察到更细微的结构改变，值得临床应用和推广。

综上所述，儿童IgAN 患者初次发病表现以肉眼血尿最常见，且肉眼血尿百分率高于成人患者；儿童IgAN 患者病理表现相对较轻，临床多见于急性病变。儿童与成人IgAN 患者临床及病理特征存在明显差异。