基于数据挖掘浅析庞宇舟教授临床论治类风湿关节炎的用药规律▲

吴 笛 李 统 罗业浩 唐秀松 罗筱凡 李宏一 庞宇舟

(1 广西中医药大学广西壮医应用基础研究重点实验室,广西南宁市 530001;2 广西中医药大学瑞康临床医学院,广西南宁市 530001)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种慢性自身免疫性疾病,以滑膜持续性增生、关节软骨进行性破坏为主要病理特征[1]。在我国,RA的发病率为0.3%～0.4%,若患者未及时接受规范治疗最终可发展为关节畸形,导致关节功能丧失[2]。甲氨蝶呤等合成药物是RA患者的一线治疗用药,其可有效降低疾病活动度,但存在副作用严重等问题,易造成患者不耐受而停止用药[3-5]。近年的临床研究发现,祖国传统医学治疗RA具有一定疗效,其治疗方法包括中药内服、外用或中医、壮医外治法等,均显示出较好的疗效[6-7]。庞宇舟教授作为壮医学学科带头人、第六批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师,对中医、壮医治疗RA等具有丰富的临床经验。庞宇舟教授认为,毒虚致病是RA发病的核心[8]。本研究收集了庞宇舟教授诊治RA患者的中药处方,并采用数据挖掘技术,分析总结庞宇舟教授临床论治RA的用药经验,旨在揭示药物之间的相互规律,为RA的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源 收集2019年7月至2021年12月庞宇舟教授于门诊诊治的RA患者的病历资料,记录并整理处方中涉及的药物种类、药物使用频次,以及药物的药性、药味、归经。

1.2 纳入标准和排除标准 纳入标准:(1)确诊为RA;(2)诊疗信息及处方用药记录完整,治疗后患者的临床症状、体征均有好转;(3)处方治疗目标为RA。排除标准:(1)治疗期间同时采用其他药物或疗法治疗RA者;(2)关节严重畸形、关节功能难以恢复者;(3)合并其他风湿免疫性疾病或严重原发性疾病者。

1.3 数据规范 参考《中华人民共和国药典一部》[9]和《中药学》[10],对处方中涉及的中药进行规范化处理。相同药物不以地域、炮制方法、别称区分。如煅瓦楞子统一为瓦楞子,淮山统一为山药,生地黄统一为地黄,仙灵脾统一为淫羊藿,药性微寒、微温等统一为寒、温。

1.4 建立数据库 将纳入的病例处方录入Microsoft Excel软件中,采用双人双录入、由第三人复核的方法确保数据真实准确。

1.5 统计学分析 采用Microsoft Excel软件统计处方涉及的药物种类、药物使用频次,以及药物的药性、药味、归经;运用SPSS Modeler 18.0软件进行关联规则分析并绘制出可视化网络图,可视化网络图中连线越粗表示关联性越强;运用SPSS 26.0软件的聚类功能对处方中的高频药物进行聚类分析,聚类方法采用组间连接,测量区间采用皮尔逊相关性,以树状图展示结果。频率1=单味药用药频次/总体用药频次,频率2=单味药用药频次/总医案数。将使用频次≥15次的前20味中药作为高频药物。

2 结 果

2.1 高频药物使用频次的分析结果 共纳入有效方剂46首,涉及中药111味,使用频次799次,平均每个方剂含17味中药,其中使用频次最高者为甘草,共计45次;频率1为5.63%,频率2为97.83%。20味高频药物见表1。

表1 中药治疗RA的高频药物(使用频次≥15次)

2.2 高频药物的药性、药味、归经和功效分析结果

2.2.1 高频药物药性分析:20味高频药物的药性以温为主,其余依次为平、寒、热。见图1。

图1 高频药物药性构成

2.2.2 高频药物的药味分析:20味高频药物的药味以辛为主,其余依次为甘、苦、酸、咸。见图2。

图2 高频药物药味构成

2.2.3 高频药物的归经分析:20味高频药物共归10经,其中以脾经、心经、肺经、肝经为主。见图3。

图3 高频药物归经构成

2.2.4 高频药物的功效分类分析:20味高频药物以补虚药、解表药居多。见图4。

图4 高频药物功效构成

2.3 高频药物的关联规则分析结果 针对高频药物建立关联规则模型,设置条件为支持度≥60%、置信度≥95%、最大前项数=2。关联规则分析结果显示,共有10组关联药物组合,以甘草-桂枝、甘草-当归、甘草-白芍等药物组合出现的方剂数居多,见表2。关联强度>15的药物组合中,以甘草-桂枝、甘草-当归、甘草-白芍、桂枝-附子等药物组合的关联性较强,见图5。

图5 高频药物关联规则分析可视化网络图

2.4 高频药物的聚类分析结果 聚类分析共得出5组药物组合:第一组为乳香、没药、当归,第二组为白术、麻黄、知母、附子、大枣、生姜、白芍、防风、桂枝,第三组为甘草,第四组为秦艽、独活、川芎、威灵仙、牛膝,第五组为茯苓、细辛。上述聚类方的组合可体现庞宇舟教授治疗RA时注重祛邪解毒、扶正补虚的治疗大法。见图6和表3。

图6 高频药物聚类分析树状图

表3 高频药物的聚类分析结果

3 讨 论

RA在中医学中属于“痹症”的范畴,《黄帝内经》中述:“风、雨、寒、热,不得虚,邪不能独伤人,卒然逢疾风暴雨而不病者,盖无虚,故邪不能独伤人,此必因虚邪之风,与其身形,两虚相得,乃客其形。”又曰:“风、寒、湿三气杂至合而为痹。”[11]中医认为,风寒湿邪杂合而至,若人体正气亏虚则外邪趁机侵袭人体发为痹症;治疗原则亦相应地以祛风散寒、除湿通痹为主[12]。壮医将RA归于“发旺”的范畴;发旺是一种肌肉关节疼痛、麻木、重着、关节屈伸不利,甚者肿胀变形的疾患。壮族地区由于特殊的地理环境和湿热的气候环境,古时曾被称为“蛊毒之乡”“瘴毒之乡”。壮医将一切能引发疾病的因素称为“毒”,常见的毒有痧毒、瘴毒、蛊毒、风毒、湿毒、蛇毒、食物毒等[13],“毒”可导致人体三气不能同步,是最常见、最主要的致病因素[14]。庞宇舟教授认为,“发旺”因感受邪毒、正气虚弱、情志失调引起[15]。风、寒、湿、热等邪毒在人体虚弱时侵袭人体,阻滞龙路、火路,使气血不畅,痹阻关节,发为本病;先天不足或后天调摄失宜,人体虚弱而引起气血不足,发为本病;情志失调,气血运行不畅,火路网络阻滞而出现筋骨肌肉关节疼痛或麻木,发为本病。邪毒损伤龙路、火路,网络阻滞,筋骨肌肉失养,而发为本病,其病机归于毒和虚两大因素。毒为发病之因,虚为发病之本,庞宇舟教授基于壮医“毒虚致病论”强调以解毒为核心,补虚为根本,以祛邪解毒、扶正补虚为治疗大法,扶正祛邪相结合,标本兼顾,临床疗效显著,为痹症的治疗提供新思路及方法[16]。

本研究结果显示,在纳入的46首RA治疗方剂中,庞宇舟教授喜用甘草、桂枝、当归、白芍、附子、防风、威灵仙等,药性多属温、平;药味偏向于辛、甘;主要归脾经、心经,其次为肺经、肝经。庞宇舟教授认为,毒、虚是“发旺”的病机关键,外感风、寒、湿等毒邪为发病的外因,遣方用药时性味多辛散甘温,针对性地运用解表药、祛风除湿药、活血化瘀药、清热药,祛除侵犯人体的风、寒、湿等邪毒;另外,正气不足、气血亏虚导致的机体“虚”乃是痹症发病的内因,人体五脏中,心为气血之大主,脾胃为后天之本,水谷精微经脾胃的运化化生为气血精气,任何气血亏虚之疾病均有其心脾两脏的不足,心脾健旺,则气血调和,故补气养血应着重从心、脾二脏入手[17]。因此,临床上治疗痹症时应注重使用补益心脾气血的药物。可见,解毒补虚是庞宇舟教授治疗痹症的总体原则。

关联规则分析结果显示,置信度>95%的关联药物有甘草、防风、桂枝、附子、白芍、当归,以甘草、桂枝的出现频次最高。甘草性平味甘,归于心、肺、脾、胃经,具有清热解毒、缓急止痛等功效,用以治疗四肢拘急挛痛,疗效甚佳。桂枝药味辛、甘,性温,入心、肺及膀胱经,具有温经通络等功效,常用于治疗关节痹痛等诸痛症,在治疗寒凝血滞引起的关节肢体疼痛方面疗效显著[18]。本研究共得出关联药物组合10组,其中甘草与其他药物组合有:甘草-白芍,甘草-白芍、桂枝,甘草-防风,甘草-桂枝,甘草-当归,甘草-当归、桂枝,甘草-附子,甘草-附子、桂枝。甘草-白芍,甘草-白芍、桂枝,甘草-桂枝可调和营卫,舒筋止痛;甘草-防风可解表止痛;甘草-当归及甘草-当归、桂枝可补益气血,活血止痛;甘草-附子及甘草-附子、桂枝可温经散寒止痛。另外,桂枝与其他药物组合中,桂枝-附子及桂枝-附子、甘草可温经散寒止痛,治疗风寒湿痹症具有显著的疗效。上述药物组合证实了庞宇舟教授治疗RA主张使用祛风散寒、清热除湿、活血化瘀等中药以达到解毒的目的,兼用补益心脾、补益肝肾之药物补虚,振奋人体正气,以助祛除毒邪,从而确立解毒补虚之治疗大法。

本研究聚类分析结果显示,庞宇舟教授临床上治疗RA的用药配伍规律为:(1)第一组,乳香、没药、当归。乳香、没药具有活血化瘀止痛之功效,当归可活血止痛,三药合用,长于治疗风湿痹痛、筋脉拘挛之症。(2)第二组,白术、麻黄、知母、附子、大枣、生姜、白芍、防风、桂枝。此配伍为桂枝芍药知母汤原方加大枣而成,其中桂枝归膀胱经,能调节水液,通阳化湿;白芍味酸,有收敛的作用,能和阴止痛;知母性寒,功效以清热阴为主;麻黄、防风可祛风;生姜可降逆止呕;附子性热,能温经散寒;白术味苦,有清泄、燥湿的作用;大枣可补中益气养血;甘草性平,能调和诸药。故该方可散寒除湿,能缓解肢节麻木疼痛、脚肿等症状,常用于缓解风湿痹痛[19]。(3)第三组,甘草。甘草可补脾益气、清热解毒、缓急止痛、调和诸药,临床上用于治疗四肢关节拘急挛痛疗效甚佳。(4)第四组,秦艽、独活、川芎、威灵仙、牛膝。该药物组合的基础方为独活寄生汤,独活寄生汤主治痹症日久、肝肾亏虚、气血不足之证;其中独活药味辛、苦,性微温,长于祛除筋骨之间的风寒湿邪,治疗痹症日久;秦艽、威灵仙可祛风除湿,通筋络而利关节;牛膝具有补益肝肾、强壮筋骨的功效,长于活血而通利肢节筋脉;川芎养血和血,具有补肝肾、益气血之功。川芎、牛膝寓“治风先治血,血行风自灭”之意。此方祛邪兼顾扶正,主治痹证日久耗伤气血之证,以及临床见手足挛急或关节屈伸不利,肢体麻木不仁之症[20]。(5)第五组,茯苓、细辛。茯苓淡渗利湿,细辛祛风散寒、止痛,用于祛除风寒湿痹症之风寒湿邪,从而达到治疗目的。

综上,庞宇舟教授临床论治RA的原则主要为解毒补虚,高频用药为甘草、桂枝、当归、白芍、附子、防风、威灵仙、白术、大枣、知母、茯苓等散寒除湿、通痹止痛的药物,常用组方以桂枝芍药知母汤及独活寄生汤为基础并根据患者病情随证加减。本研究亦存在不足,如纳入病例数量较少,未能深入研究患者疾病证候与药物之间的关系等,未来将针对上述问题开展进一步研究。