血清胃蛋白酶原比值和糖类抗原199及癌胚抗原水平对胃癌患者预后的影响*

苏晓兰, 龙翔宇, 王颖, 贺竞, 宋宁林

(四川大学华西广安医院 肿瘤科, 四川 广安 638000)

因早期胃癌仅发生于胃黏膜及其下层,与胃良性病变临床症状较为相似,缺少特异性,多数患者确诊时已到中晚期,预后普遍较差[1-2]。临床目前鉴别诊断胃癌以胃镜活检为主,为有创操作,患者不耐受且检查费用高,无法作为常规胃癌筛查手段[3]。机体胃蛋白酶原Ⅰ(pepsinogen Ⅰ,PGⅠ)及胃蛋白酶原Ⅱ(pepsinogen Ⅱ,PGⅡ)参与了慢性胃炎发展至胃癌的病理过程,临床常将PGⅠ水平、PGⅠ/PGⅡ比值(pepsinogen ratio,PGR)作为早期胃癌筛查指标[4]。血清肿瘤标志物因其标本易获得、创伤小、操作快速简易及可动态监测等特点正逐渐被应用于胃癌筛查中,在癌症发展、治疗评估等方面发挥了重要作用[5]。糖类抗原199(carbohydrate antigen 199,CA-199)与癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)在健康机体血清中含量较少,而在乳腺癌、胰腺癌等多种癌症患者中呈高表达水平,对癌症进展敏感性较高,监测胃癌患者血清CA-199与CEA可能有助于鉴别诊断早期胃癌、并预测其发展及预后[6]。本研究探讨胃癌与胃良性病变患者血清PGⅠ、PGR 、CA-199与CEA水平,分析胃癌预后不良的危险因素,为临床诊治胃癌提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2019年1月—2020年4月收治的胃癌患者,要求符合经胃镜组织活检诊断为胃癌、生存期>6个月、入院前未采取放化疗及病例资料和随访记录完整,排除有胃肠道手术史、合并严重器官衰竭、合并其他恶性肿瘤、伴有免疫性疾病及认知障碍患者。共纳入胃癌患者84例作为癌变组,男55例、女29例,年龄46～75岁、平均(59.34±9.52)岁,腺癌69例、非腺癌15例,肿瘤临床(tumor node metastasis,TNM)分期Ⅰ期8例、Ⅱ期17例、Ⅲ期30例及Ⅳ期29例。以同期收治的胃良性病变患者55例为良性病变组,男35例、女20例,年龄42～74岁、平均(57.64±8.75)岁,胃炎34例、胃溃疡21例。2组患者一般资料比较无差异(P>0.05)。入组患者均知晓并同意参与本研究。

1.2 研究方法

1.2.1临床资料收集 收集癌变组患者性别、年龄、病灶直径、组织浸润深度、分化类型、淋巴结转移、治疗方式及TNM分期。

1.2.2血清学指标检测 采集2组患者入院时外周血标本5 mL,分离取血清,采用酶联免疫试剂盒行吸附试验检测PGⅠ、PGⅡ水平,计算PGR值;采用全自动免疫分析仪(Axsym,ABBOTT)行化学发光法检测血清CA-199、CEA水平。所用试剂盒均由上海科艾博生物科技有限公司提供,操作均按试剂盒说明进行。指标正常范围:PGⅠ≥70 μg/L,PGR>3,CA-199<37 kU/L,CEA<5 μg/L。

1.2.3随访及预后信息收集 癌变组胃癌患者出院后采用门诊或电话方式随访2年,第1年随访频率为3月/次,第2年为6月/次,随访终点截至2022年4月,2年内患者死亡21例、生存63例。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 血清学指标

血清学指标结果显示(表1),与良性病变组比,癌变组患者PGⅠ、PGR水平均降低,CA-199、CEA水平均升高(P<0.05)。

表1 癌变组和良性病变组患者血清学指标比较Tab.1 Comparison of serological indicators between the canceration group and the benign lesion

2.2 胃癌患者血清学指标水平与病理特征的关系

与中、高分化胃癌患者比,低分化患者血清PGⅠ水平及PGR值均降低(P>0.05);与肿瘤直径≤4 cm、侵入黏膜层或浅肌层及无淋巴结转移患者比,肿瘤直径>4 cm、侵入浆膜层、有淋巴结转移患者CA-199及CEA水平均升高(P<0.05,表2)。

表2 不同病理特征胃癌患者血清学指标水平比较Tab.2 Comparison of levels of serological indicators among patients with different pathological features

2.3 胃癌患者血清学指标水平与TNM分期的相关性

胃癌患者血清学指标水平与TNM分期的相关性结果显示(图1),胃癌患者血清PGⅠ、PGR与TNM分期呈负相关(r=-0.342、-0.381,P<0.05),CA-199、CEA与TNM分期呈正相关(r=0.448、0.400,P<0.05)。

注:A为PGⅠ,B为PGR,C为CA-199,D为CEA。图1 胃癌患者血清学指标与TNM分期的相关性Fig.1 Correlation between serological indicators and TNM staging in patients with gastric cancer

2.4 不同预后胃癌患者的临床资料

死亡组患者单一治疗、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、PGR≤2.86、CA-199>45.68 kU/L、CEA>9.46 μg/L占比高于存活组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同预后胃癌患者的临床资料[n(%)]Tab.3 Comparison of clinical data among patients with different prognosis of gastric cancer[n(%)]

2.5 胃癌患者预后的影响因素

选取单因素分析中有统计学意义的数据进行二元logistic回归分析,因变量为患者2年内生存情况(存活为0,死亡为1),自变量包括治疗方式[手术+化疗为0,单一治疗(手术/化疗)为1]、TNM分期(Ⅰ～Ⅱ期为0,Ⅲ～Ⅳ期为1)、PGR(>2.86为0,≤2.86为1)、CA-199(≤45.68 kU/L为0,>45.68 kU/L为1)及CEA(≤9.46 μg/L为0,>9.46 μg/L为1)。TNM分期 Ⅲ～Ⅳ期、CA-199>45.68 kU/L及CEA>9.46 kU/L均是胃癌患者死亡的危险因素(P<0.05,表4)。

表4 胃癌患者发生死亡的危险因素Tab.4 Risk factors affecting the prognosis of patients with gastric cancer

3 讨论

胃癌从慢性萎缩性胃炎、肠化生、异常增生发展到肠型腺癌是一个复杂连续的过程,其早期表现与良性病变类似,患者常因漏诊或误诊而错过最佳治疗时机,中晚期胃癌患者治疗后生存时间虽得以延长,但总体预后仍较差[7]。近年来,为探寻安全无创、方便快捷、灵敏度及特异高的检测方法,与癌症病理进展有关的血清学指标受到临床广泛关注[8]。肿瘤标志物属于患者体内肿瘤细胞直接合成或间接诱导合成并释放入血的物质,包括肿瘤相关蛋白酶或同工酶、癌基因产物、激素及癌胚抗原等,目前临床逐渐将上述物质作为诊断癌症和评估治疗效果的标志物[9]。

PGⅠ和PGⅡ均属胃蛋白酶无活性前体,PGⅠ多来自于胃黏膜主细胞和黏液细胞,PGⅡ不仅来自于上述细胞,也可产生于幽门腺和十二指肠腺细胞[10]。小部分PGⅠ、PGⅡ能够渗入循环血液中,当胃黏膜发生炎症、萎缩和肠化生时,胃黏膜细胞分泌PG发生变化,但因PCⅡ由成熟腺细胞分泌,其分泌受胃黏膜影响较小,血清水平变化不大,因此,临床普遍通过检测血清PGⅠ水平及PGR值来反映患者胃黏膜状况[11]。本研究发现,胃癌患者血清PGⅠ水平及PGR值均低于胃良性病变患者,且低分化胃癌患者PGⅠ水平及PGR值低于中、高分化胃癌患者,二者与TNM分期呈负相关,说明胃癌患者基底、体部胃黏膜受损严重,提示胃癌患者血清PGR值的变化可反映患者胃癌细胞分化程度及病理分期。可能原因在于,胃黏膜组织癌变过程可致PG基因受损突变而无法分泌PGⅠ,血清PGⅠ水平降低[12]。另外,胃癌患者胃黏膜腺体呈进行性萎缩,腺体主细胞数量减少,从而造成PGⅠ分泌量降低[13]。Han等[14]研究表明,胃良性病变患者出现PGⅠ水平降低提示胃黏膜组织细胞发生恶性分化,胃癌患者血清PGⅠ持续低表达与癌细胞低分化后导致胚细胞PGⅠ基因突变有关;刘旭初等[15]研究也显示,血清PGⅠ水平、PGR值的变化与胃癌发生发展有关,进展性胃癌患者血清PGⅠ水平、PGR值均明显低于早期胃癌患者及健康人群,患者早期血清PGⅠ水平可作为胃癌前病变的诊断指标。

CA-199属于糖链抗原,其在乳腺癌、结肠癌、胰腺癌等上皮内恶性肿瘤患者血清中呈高水平[16];CEA属于癌组织细胞膜结构蛋白,正常人体内含量较少,而其对大部分胃肠道肿瘤敏感性较高,在患者血清中呈高水平[17]。江蓓蕾等[18]研究表明,胃癌患者血清CA-199及CEA水平与肿瘤病理学特征有关,与肿瘤大小、组织浸润及转移等正相关。本研究结果也显示,胃癌患者血清CA-199及CEA水平高于胃良性病变患者,且与小直径肿瘤、无淋巴结转移及组织侵入黏膜层或浅肌层患者比,大直径肿瘤、有淋巴结转移、组织侵入浆膜层患者CA-199及CEA水平均升高,二者水平与TNM分期呈正相关,这与上述研究结论相似。CA-199与CEA均是糖类蛋白,CA-199与CEA异常表达时可导致内皮细胞排列紊乱,细胞极性减小,细胞间连接紧密性降低,癌细胞易从原发病灶扩散,促使病变细胞向周边正常组织浸润及转移[19]。 Gong等[20]也认为CA-199、CEA与肿瘤大小及分期有明显相关性,血清CA-199和CEA高水平胃癌患者复发率、肿瘤转移率及死亡率均显著增高,二者可反映胃癌病情进展,早期检测在胃癌预后评估中具有重要意义。本研究还显示,TNM分期Ⅲ～Ⅳ期是造成胃癌患者预后不良的影响因素,提示胃癌患者总体预后与病理分期有关。TNM分期包括肿瘤浸润程度、有无淋巴结转移等情况,是恶性肿瘤进展综合评价指标。因此,明确胃癌患者TNM分期有助于预测患者预后。

综上所述,相较于胃良性病变患者,胃癌患者血清PGⅠ水平及PGR降低,CA-199及CEA水平上升,PGⅠ水平及PGR值与TNM分期呈负相关,血清CA-199和CEA水平与TNM分期呈正相关,且血清CA-199和CEA水平是造成患者预后不良的危险因素,可作为早期评估患者预后情况的指标。