益肾升白贴联合穴位注射治疗放化疗所致骨髓抑制的疗效观察

王金惠，郑维波，罗建芬，奚 江，于馨然，刘红英

（1. 文山州人民医院，云南 文山66300；2. 文山州中医医院，云南 文山 663000；3. 云南中医药大学，云南 昆明 650500）

恶性肿瘤发病率逐年升高，严重威胁着人民身体健康，并且已经成为我国居民的第1 位死亡原因[1]。放化疗是恶性肿瘤的主要治疗方法，骨髓抑制是放化疗常见的毒副反应。化学药物是细胞毒性药物，其进入血液后，随血流到全身各个器官、组织及细胞内，攻击癌细胞而发挥抗肿瘤作用[2]。化疗药物不但能杀灭癌细胞，对正常细胞也有毒性，特别是对那些新陈代谢旺盛的细胞，如骨髓细胞。骨髓抑制是肿瘤患者进行化疗时最常见的不良反应，发生率约34.8%[3]。骨髓是主要的造血器官，骨髓造血组织和细胞对放射线高度敏感，因而在放疗的过程中，特别容易被放射线损伤，骨髓造血功能因此受损并导致骨髓抑制的发生。骨髓抑制发生后，患者多表现为乏力头晕、肢体酸软、骨关节疼痛、食欲下降、无精打采、低热等反应，处理不及时可能导致严重的感染甚至死亡。严重的骨髓抑制使得患者不得已支付额外治疗成本，推迟相关肿瘤治疗，贻误控制肿瘤的时机，影响疗效，所以针对放化疗所致骨髓抑制的研究具有重要意义。

本研究对文山州人民医院肿瘤科2019 年5 月至2022 年6 月放化疗后出现Ⅰ°～Ⅱ°骨髓抑制的101例病人给予3 组不同治疗，发现3 组治疗对骨髓抑制的长程影响有统计学差异，报告如下：

1 资料和方法

1.1 纳入病例标准 （1）符合中西医诊断标准，经病理学检查明确诊断为恶性肿瘤的住院患者。（2）具备放化疗适应症，可根据个体的情况采用不同的联合化疗、联合放化疗方案，放化疗后出现Ⅰ°～Ⅱ°骨髓抑制的患者。（3）KS 评分≥60 分，预计生存期在3 个月以上的患者。

1.2 排除标准 （1）放化疗后出现Ⅲ°、Ⅳ°骨髓抑制或出现高热等感染症状的患者。（2）有严重心脑血管、肝、肾、造血系统等疾病者及精神病患者。（3）营养状态差，呈恶病质者；或生存时间估计＜3 个月、KS 评分＜60 分者。（4）对本课题药物曾有过敏史的患者。（5）正在参加其他药物临床试验者。

1.3 病例剔除、脱落及终止临床试验标准 （1）纳入后发现不符合纳入标准，或不能配合试验方案的病例，需予剔除。（2）纳入病例出现严重副作用或在临床试验过程中出现严重的感染及其它并发症，不宜继续接受试验或自行退出，未完成整个疗程而影响疗效判断的病例，均应认为脱落。（3）病情急剧恶化、必须采取紧急措施者应终止试验。

1.4 一般临床资料 根据WHO 抗癌药物毒性反应分度标准，所选病例均为文山州人民医院肿瘤科2019 年5 月至2022 年6 月住院的101 例放化疗后出现Ⅰ°～Ⅱ°骨髓抑制的恶性肿瘤患者，其中化疗患者为末次化疗后三周，放疗患者为放疗期间任何时间复查血象异常患者。男性29 例，女性72 例；年龄15～79 岁；其中化疗患者91 例，放疗患者10 例。肿瘤分类：宫颈癌23 例、直肠癌21 例、卵巢癌11 例、乳腺癌9 例、上颌鳞癌5 例、子宫内膜癌6 例、鼻咽癌5例、肺癌4 例、腮腺癌2 例、食管癌2 例、卵黄囊瘤2例、输卵管癌2 例、恶性滋养细胞肿瘤1 例、颈椎骨肉瘤1 例、舌癌1 例、胆管癌1 例、结肠癌1 例、NK/T细胞淋巴瘤1 例、霍奇金淋巴结1 例、颊部鳞癌1例、胃癌1 例。所收集病例均有病理学诊断确诊；所有患者行为症状karnofsky 评分≥70 分。

2 方法

2.1 治疗方法 将101 例患者随机分成治疗组、对照组1 组和对照组2 组。治疗组（35 例）：采用益肾升白贴贴敷在足三里、三阴交穴位，放疗期间或化疗后血液常规回报出现骨髓抑制即开始使用，联合地塞米松注射液5 mg 穴位注射足三里，1 次/d，连续治疗3 d 后，复查血液常规进行疗效评价。对照组1 组（35 例）：放疗期间或化疗后血液常规回报出现骨髓抑制即开始使用地塞米松注射液5 mg 穴位注射足三里，1 次/d，连续治疗3 d 后，复查血液常规进行疗效评价。对照组2 组（31 例）：放疗期间或化疗后血液常规回报出现骨髓抑制即开始使用重组人粒细胞集落刺激因150 μg 常规行上臂三角肌下缘皮下注射，1次/d，连续治疗3 d 后，复查血液常规进行疗效评价。

2.2 方剂组成 益肾升白贴方剂组成为：淫羊藿、吴茱萸、丁香、三七粉。淫羊藿别名仙灵脾，性温，味辛甘，归肝、肾经，具有补肾阳、强筋骨之功效；吴茱萸性热，味辛苦，归肝、脾、胃、肾经，具有散寒止痛、助阳之功效；丁香性温，味辛，归脾、胃、肾经，具有温中补肾助阳之功效；三七又名田七，为文山本地特色中药，性温，味甘微苦，入肝、胃、大肠经，善活血而止痛、补虚而强体。四药联用，兼顾了化疗所致骨髓抑制的“脾肾亏虚，气血两亏”及“正气内虚，毒瘀并存”两大病因病机，最终经络、穴位、药物三者结合起来对人体产生强烈刺激，通过健脾胃、生气血、益肾精、补骨髓，从而达到防治骨髓抑制的目的。方中药物研末，又以茶树油调和诸药混匀为敷料。茶树油性温润滑油腻、无刺激性，于皮肤能形成封闭性油膜，既降低药物对于皮肤的刺激，又能维持较长的药效作用时间。

2.3 制剂制备与使用 将淫羊藿、吴茱萸、丁香、三七粉以2 ∶1 ∶1 ∶2 的比例研末过筛，加适量茶树油自制成益肾升白贴，该贴剂规格：5 cm×5 cm（内1.5 cm），每贴药量为3 g，采用患者手指比量法取穴，三阴交在小腿内侧，足内踝尖上3 寸，胫骨内侧缘后方，足三里穴在犊鼻（外膝眼）下3 寸，以安尔碘或碘酒、75%酒精消毒穴区局部皮肤，将益肾升白贴贴敷在足三里、三阴交穴位，益肾升白贴于穴位注射后约6 h使用，联合穴位注射使用3 d，每天每穴1 贴，穴位敷贴时间12 h。

2.4 疗效判定标准 参照WHO（1979）抗癌药物急性和亚急性毒副反应表现和骨髓抑制分度标准进行判定，记录治疗前、治疗后的白细胞、血红蛋白、血小板及中性粒细胞计数值，根据3 组病例数据分析比较来评价升白效果。放化疗骨髓抑制经治疗后，升至0°骨髓抑制的判定为显效（效果明显）；Ⅱ°升至Ⅰ°判定为有效；无改变或降至Ⅲ°、Ⅳ°判定为无效。总有效率=显效率+有效率。

2.5 统计学处理 统计分析使用SPSS 24.0 软件包。计量资料用（±s）表示，组内比较采用配对t 检验，组间比较采用两独立样本t 检验。计数资料采用χ2检验，等级资料采用Wilcoxon 秩和检验分析。

3 结果

3.1 基线资料比较 3 组患者基线资料中性别、年龄、病程、放化疗例数及骨髓抑制分级组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。见表1。3 组患者治疗前骨髓功能：3 组患者治疗前白细胞、粒细胞、血红蛋白、血小板水平差异均无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。见表2。

表1 3 组基线资料比较

表2 3 组患者治疗前骨髓功能比较

3.2 疗效 3 组患者骨髓功能恢复时间及总有效率无统计学差异（P＞0.05）。见表3、表4。3 组患者经治疗后再程放化疗骨髓功能分级比较：治疗组与对照组2 组、对照组1 组与对照组2 组均有统计学意义（P＜0.05）；治疗组与对照组1 组无统计学差异（P＞0.05）；治疗组及对照组1 组再程放化疗后骨髓功能稳定性明显优于对照组2 组，尤以治疗组骨髓功能稳定性最高。见表5。

表3 3 组患者治疗前后及再程放化疗后骨髓功能水平

表4 3 组患者经治疗临床疗效

表5 3 组患者经治疗后再程放化疗，骨髓功能分级比较

3.3 不良反应 参照WHO 化疗不良反应分级标准：3 组病人均无特殊不良反应。

4 讨论

目前临床针对放化疗后骨髓抑制主要应用重组人粒细胞集落刺激因子注射液（CSF）治疗，但此类药物价格高，且有一定的不良反应，短期内白细胞有显著提升，但停药2～3 d 后白细胞迅速下降，远期疗效差[4]，并且近年研究显示CSF 具有刺激肿瘤生长风险[5-7]。近年来，中医工作者在防治放化疗致骨髓抑制方面作了大量的研究工作，中医药在治疗放化疗后骨髓抑制的理论、临床以及基础研究中都取得了一定进展。中医古籍中没有骨髓抑制相关的记载，现据患者化疗后的临床表现，多认为其属于中医“血虚”“虚劳”等范畴[8]。化疗药物毒性剧烈，攻伐之力迅猛，一经入血随即耗血伤气，损伤后天脾胃运化功能，久之气血日渐亏虚，生化无源。四君子汤、六君子汤及八珍汤等经典方剂，从补气养血、调整脾胃运化功能、补充后天气血生化之源着手，在放化疗后骨髓抑制的临床治疗中发挥着举足轻重的作用。现代实验研究亦表明益气养血法可以通过改善骨髓造血微环境，促进造血生长因子的合成和分泌，进而促进骨髓造血细胞的增殖，减轻放化疗所致的白细胞降低[9-11]。近年的研究显示针灸、艾灸、穴位注射等同样具有良好的刺激骨髓功能恢复的作用，赵方超等[12]观察经皮电刺激穴位对非小细胞肺癌患者化疗后骨髓抑制的效果观察，选取取大椎、膈俞、合谷、足三里、三阴交治疗，结果显示电刺激穴位能有效缓解化疗后骨髓抑制。李思雨等[13]通过观察温肾升白方结合艾灸对化疗后骨髓抑制的乳腺癌患者的影响，发现温肾升白方结合艾灸可有效防治乳腺癌化疗后骨髓抑制，能够减少CSF 的临床用量，其中蒽环类化疗患者及已绝经患者获益更为明显。李颖等[14]观察足三里穴位注射地塞米松治疗恶性肿瘤患者放疗、化疗后白细胞减少症，18 例全部有效，提示腧穴、经络和药物的作用相互协同而起效迅速，疗效持久。本课题以中医中药理论基础着手，尤其是中医经络学说，采用益肾升白贴贴于足三里、三阴交，通过经络传导使药达病所，调整脏腑机能，补血生髓，配合地塞米松注射液穴位注射，应用于治疗放化疗所致骨髓抑制，其实质是一种融经络、穴位、药物为一体的有机结合的治疗方法。地塞米松为糖皮质激素类药物，具有提高机体对有害刺激的应激能力，刺激骨髓造血，可应用于血液系统疾病的再生障碍性贫血、白细胞及血小板减少等[15]。足三里穴是足阳明胃经的主要穴位之一，是气血生化之源；三阴交为肝脾肾三经交会穴，具有调脾胃、益肝肾、补血生髓之功效，与足三里合理配伍，先天之肾气与后天之脾土相互资生，源源不绝，从而达到防治骨髓抑制的目的，故选取足三里、三阴交为益肾升白贴所贴穴位。益肾升白贴选用淫羊藿、吴茱萸、丁香、三七粉组方，四药联用，兼顾了化疗所致骨髓抑制的“脾肾亏虚，气血两亏”及“正气内虚，毒瘀并存”两大病因病机，最终经络、穴位、药物三者结合起来对人体产生强烈刺激，通过健脾胃、生气血、益肾精、补骨髓，从而达到防治骨髓抑制的目的。

通过3 组患者接受不同治疗前后对照观察发现：对恶性肿瘤放化疗后骨髓抑制的病人，益肾升白贴联合穴位注射地塞米松、单纯穴位注射地塞米松及皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子的疗效短期无统计学差异，但恶性肿瘤的放化疗治疗均为长程治疗，单纯穴位注射或重组人粒细胞集落刺激因子升白效果多呈现短期疗效，尤其使用重组人粒细胞集落刺激因子后短期白细胞及粒细胞上升速度非常快，停药及再次放化疗后白细胞迅速下降，远期疗效差。而益肾升白贴联合穴位注射地塞米松再程放化疗期间，仍对骨髓功能有显著保护作用，通过观察再程放化疗患者的骨髓功能变化，治疗组及对照组1 组再程放化疗后骨髓功能稳定性明显优于对照组2 组，尤以治疗组骨髓功能稳定性最高，治疗组0°骨髓抑制占比高于对照组2 组49.6%，高于对照组1 组8.6%。对于再次接触放化疗患者，益肾升白贴联合穴位注射地塞米松组骨髓功能较两组对照组稳定性更高，源于益肾升白贴之益肾、健脾、生髓之功效，由此可见益肾升白贴联合穴位注射地塞米松治疗对骨髓功能恢复及促进有着显著的长程影响，在放化疗所致Ⅰ°～Ⅱ°骨髓抑制上体现出其显著优势。益肾升白贴联合穴位注射地塞米松治疗具有安全、疗效好、无明显不良反应、费用低廉的优点，易被患者接受，值得临床推广。