骨痿Ⅰ号方治疗原发性骨质疏松症肾虚血瘀证疗效及对骨代谢和炎症指标的影响

严一峰，丁惠宇，钱冬晨，指导：朱保华

南京中医药大学第二附属医院，江苏 南京 210017

骨质疏松症是以骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨骼疾病[1]，分为原发性和继发性2种类型。我国中老年人群原发性骨质疏松症（primary osteoporosis，POP）发病率达50%～60%[2]。POP属中医学“骨痿”范畴，其病机为肾精亏虚、瘀血阻络[3]。骨痿Ⅰ号方是朱保华教授自拟验方，组方以“补肾之阴阳”并重，行阴阳相济之妙用，符合肾虚为本的辨证论治，补肾同时兼活血散瘀，乃血瘀为标的对症治疗，缓解血瘀阻络而致的全身疼痛，乃标本兼治良方。课题组前期临床研究表明，骨痿Ⅰ号方治疗肝肾不足型骨质疏松症具有一定疗效[4]。实验研究显示，骨痿Ⅰ号方可通过调控Wnt3a/β-catenin信号通路，上调Wnt3a 蛋白及BMP2、Runx2、Opn 因子，从而促进成骨细胞增殖分化，以达到抗骨质疏松的疗效[5]。本研究采用骨痿Ⅰ号方结合碳酸钙D3片、骨化三醇胶囊治疗POP肾虚血瘀证患者，观察其疗效及对骨密度、骨代谢、炎症指标的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年9月－2021年6月南京中医药大学第二附属医院POP患者60例，采用随机数字表法分为对照组、治疗组各30例。2组性别、年龄、病程、体质量指数（BMI）比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经南京中医药大学第二附属医院伦理委员会批准（院审2021SEZ-003-02）。

表1 POP肾虚血瘀证患者一般资料2组比较

1.2 西医诊断标准

参照《中国老年骨质疏松症诊疗指南（2018）》[6]制定西医诊断标准。①髋部或椎体脆性骨折；②双能X线吸收检测法（DXA）测量的L1～4椎体骨密度的T值≤-2.5；③骨密度测量符合低骨量/骨量减少（-2.5＜T值＜-1.0），伴肱骨近端、骨盆或前臂远端脆性骨折。符合以上任意1项即可诊断为POP。

1.3 中医辨证标准

根据《中医药防治原发性骨质疏松症专家共识（2020）》[7]及《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]制定肾虚血瘀证辨证标准。主症：腰背疼痛，腰膝酸软，行走不利；次症：下肢抽筋，眩晕，神疲乏力，健忘少寐，性欲减退；舌脉：舌黯少苔，或有瘀斑，脉沉细或沉涩。符合主症及次症2项即可辨证，由钱冬晨和朱保华2位主任中医师进行确认。

1.4 纳入标准

①首诊以“腰背或周身酸痛”为主诉，符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；②年龄＞50岁，其中女性为自然绝经者；③患者或其家属对治疗方案知情并签署知情同意书，按医嘱服药及定期检查。

1.5 排除标准

①继发性OP；②入组前3个月内曾使用激素替代疗法，长期服用活血化瘀药物等治疗；③存在严重心脑血管疾病、肝肾功能异常、精神疾病；④对本研究所用药物过敏或不能耐受。

1.6 治疗方法

对照组予碳酸钙D3片（惠氏制药有限公司，批号200722），600 mg/次，2次/d；骨化三醇胶囊（正大制药有限公司，批号200820），0.25 μg/次，2次/d。治疗组在对照组基础上加用骨痿Ⅰ号方：女贞子10 g，墨旱莲10 g，杜仲15 g，巴戟天15 g，淫羊藿6 g，覆盆子15 g，熟地黄10 g，山萸肉15 g，制何首乌15 g，枸杞子15 g，龙血竭3 g，炙龟甲6 g，人中白（冲服）6 g，水煎400 mL，分早晚2次温服。2组均连续治疗3个月。

1.7 观察指标

1.7.1 疼痛视觉模拟评分法评分

于治疗前、治疗1周及治疗1、3个月采用疼痛视觉模拟评分法（VAS）[9]对2组患者腰椎疼痛进行评分。0分为无痛，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～9分为重度疼痛，10分为剧烈疼痛。

1.7.2 中医证候评分

于治疗前后参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]对2组进行中医证候评分。按症状的无、轻、中、重度，主症分别计0、2、4、6分，次症下肢抽筋、眩晕分别计0、1、2、3分，其他次症（神疲乏力、健忘少寐、性欲减退）及舌脉按无、有分别计0、1分。各项评分之和为总分，分值越高表明证候越重。

1.7.3 L1～4骨密度

于治疗前后采用双能X 线骨密度分析仪（美国HOLOGIC公司）检测2组患者L1～4骨密度。由南京中医药大学第二附属医院骨伤科骨密度与肌电图工作组成员操作。

1.7.4 骨代谢及炎症指标

抽取2组患者空腹静脉血5 mL，3 500 r/min离心10 min，取上清液，置于-70 ℃保存待检。应用电化学发光分析仪检测血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（TRACP-5b）、β型胶原C端肽（β-CTX）水平，应用放射免疫法检测骨钙素（BGP）水平，应用ELISA试剂盒检测血清白细胞介素（IL）-6、IL-10、肿瘤坏死因子（TNF）-α水平（上海碧云天生物技术有限公司，批号E20200801A、E20200506A、E20201201A），严格按试剂盒说明书操作。

1.7.5 不良反应

观察治疗期间2组患者血常规、尿常规、粪常规，肝、肾功能，心电图，记录不良反应。

1.8 疗效标准

参照《中医病证诊断疗效标准》[10]制定疗效标准。显效：胸腰背疼痛基本消失，功能活动正常；有效：胸腰背疼痛有所缓解，功能活动基本正常；无效：胸腰背疼痛无缓解，功能活动欠佳。总有效率（%）=（显效例数+有效例数）÷总例数×100%。

1.9 统计学方法

采用SPSS26.0统计软件对数据进行分析。计量资料符合正态分布以±s表示，采用独立样本t检验；计数资料采用卡方检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

治疗组总有效率为93.33%（28/30），对照组为80.00%（24/30），2 组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2组POP肾虚血瘀证患者临床疗效比较（例）

2.2 2组治疗前后疼痛视觉模拟评分法评分比较

与本组治疗前比较，2组治疗1、3个月VAS评分明显下降（P＜0.05，P＜0.01）；2组治疗1、3个月比较，治疗组VAS评分均低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 2组POP肾虚血瘀证患者不同时点VAS评分比较（±s，分）

表3 2组POP肾虚血瘀证患者不同时点VAS评分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组同时点比较，#P＜0.05

VAS评分7.10±0.97 6.34±1.22*4.37±1.62**#2.91±1.62**#6.98±9.88 6.38±1.14 5.33±1.01*3.86±1.34**组别治疗组对照组时间治疗前治疗1周治疗1个月治疗3个月治疗前治疗1周治疗1个月治疗3个月例数30 30 30 30 30 30 30 30

2.3 2组治疗前后中医证候评分比较

与本组治疗前比较，2组治疗后主症、次症、舌脉评分及总分均降低（P＜0.01，P＜0.05）；2组治疗后比较，治疗组主症、次症、舌脉评分及总分均低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 POP肾虚血瘀证患者中医证候评分2组治疗前后比较（±s，分）

表4 POP肾虚血瘀证患者中医证候评分2组治疗前后比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

证候腰背疼痛腰膝酸软行走不利下肢抽筋眩晕其他次症舌象脉象总分治疗组（30例）对照组（30例）治疗前4.87±0.96 4.35±0.86 4.98±0.92 2.28±0.36 2.04±0.40 1.02±0.23 1.52±0.43 1.44±0.38 14.98±3.89治疗后治疗后0.93±0.14**#0.77±0.23**#0.72±0.18**#0.92±0.19**#0.72±0.14**#0.43±0.08**#0.38±0.06**#0.52±0.11**#6.72±1.18**#治疗前4.82±1.01 4.28±0.91 4.32±0.94 2.32±0.40 2.07±0.37 1.12±0.26 1.56±0.44 1.64±0.46 14.82±3.84 1.55±0.24**1.27±0.19**1.87±0.32**1.31±0.27**0.98±0.14**0.51±0.12**0.48±0.09**0.63±0.14**10.87±3.32*

2.4 2组治疗前后骨密度比较

与本组治疗前比较，2组治疗后L1～4骨密度均升高（P＜0.05，P＜0.01）；2组治疗后比较，治疗组L1～4骨密度高于对照组（P＜0.01）。见表5。

表5 2组POP肾虚血瘀证患者治疗前后L1～4骨密度比较（±s，g/cm3）

表5 2组POP肾虚血瘀证患者治疗前后L1～4骨密度比较（±s，g/cm3）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，##P＜0.01

时间治疗前治疗后治疗前治疗后组别治疗组L1～4骨密度0.76±0.04 0.89±0.06**##0.75±0.05 0.80±0.04*对照组例数30 30 30 30

2.5 2组治疗前后骨代谢指标比较

与本组治疗前比较，2组治疗后血清BGP水平升高（P＜0.05，P＜0.01），血清TRACP-5b、β-CTX水平降低（P＜0.05，P＜0.01）；2组治疗后比较，治疗组血清BGP水平高于对照组（P＜0.01），血清TRACP-5b、β-CTX水平均低于对照组（P＜0.05，P＜0.01）。见表6。

表6 2组POP肾虚血瘀证患者治疗前后骨代谢指标比较（±s）

表6 2组POP肾虚血瘀证患者治疗前后骨代谢指标比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，#P＜0.05，##P＜0.01

组别治疗组对照组β-CTX/（μg/L）0.58±0.13 0.32±0.08**##0.59±0.15 0.43±0.09*时间治疗前治疗后治疗前治疗后例数30 30 30 30 BGP/（U/L）4.22±0.81 5.49±0.92**##4.17±0.83 4.76±0.78*TRACP-5b/（μg/L）5.47±0.93 4.06±0.81*#5.51±0.97 4.62±0.79**

2.6 2组治疗前后血清炎症因子水平比较

与本组治疗前比较，2组治疗后血清IL-10水平均升高（P＜0.05，P＜0.01），血清IL-6、TNF-α水平均降低（P＜0.05，P＜0.01）；2组治疗后比较，治疗组血清IL-10水平高于对照组（P＜0.01），血清IL-6、TNF-α水平均低于对照组（P＜0.01）。见表7。

表7 2组POP肾虚血瘀证患者治疗前后血清炎症因子比较（±s）

表7 2组POP肾虚血瘀证患者治疗前后血清炎症因子比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，##P＜0.01

组别治疗组对照组TNF-α/（mg/L）6.19±0.97 4.49±0.62**##6.26±1.05 5.30±0.94*时间治疗前治疗后治疗前治疗后例数30 30 30 30 IL-6/（ng/L）19.19±3.97 10.45±1.63**##18.95±3.53 15.43±2.97*IL-10/（ng/L）51.18±7.01 59.89±6.06*##50.26±6.93 55.02±5.81**

2.7 2组不良反应比较

治疗过程中，治疗组出现口干3例、胃肠道反应2例，不良反应发生率为16.7%（5/30）；对照组出现胃肠道反应3 例、头痛1 例，不良反应发生率为13.3%（4/30），2组比较差异无统计学意义（P=0.511）。

3 讨论

骨质疏松症的发生发展与遗传、年龄、生活方式等密切相关[1]。目前临床常用药物有钙剂、骨代谢调节剂、维生素D制剂等[11]。长期应用钙剂会产生并发症，如高钙血症、结石等[12]，长期应用骨代谢调节剂也会增加颌骨坏死风险[13]。POP病机主要为肾虚、筋骨失调、血瘀络阻，治宜补肾活血通络、强筋壮骨。骨痿Ⅰ号方以滋养肾阴、活血通络、强壮筋骨的夏冬“二至”之品（女贞子、墨旱莲）为君药，配以滋肾阴、益肾强骨（熟地黄、炙龟甲），补益肾阳、强健筋骨（杜仲、巴戟天、淫羊藿、覆盆子），补肾填精（山萸肉、制何首乌、枸杞子）之品共为臣药，佐以活血化瘀药龙血竭及祛瘀药人中白，全方以补肾之阴阳并重，多为滋补温养之品，以行阴阳相济之妙用，补肾同时兼顾活血散瘀，可有效缓解血瘀阻络而致的全身疼痛。本研究显示，治疗组治疗1、3个月VAS评分下降，且低于同期对照组（P＜0.05）。在中医证候评分方面，治疗组治疗后主症、次症、舌脉评分及总分与同期对照组比较均明显改善（P＜0.05）。

骨质疏松症主要体现为骨密度下降，改善骨密度可有效降低骨折风险[1]。本研究结果显示，2组治疗后L1～4骨密度均升高（P＜0.05，P＜0.01），治疗组优于对照组（P＜0.01）。骨吸收与骨形成是骨代谢平衡的体现，其中抗骨吸收检测指标TRACP-5b水平变化体现体内破骨细胞（OC）活性改变，进而反映骨吸收变化[14]；特异性骨吸收标志物β-CTX水平变化，体现了骨吸收程度[15]；BGP由成骨细胞（OB）产生，是体现骨转换与骨形成的特异性指标[16]。药理研究表明，女贞子[17]、墨旱莲[18]、杜仲[19]、巴戟天[20]、淫羊藿[21]等均能促OB增殖，抑制OC活性，促进骨形成，抑制骨吸收。本研究中，治疗组治疗后血清BGP、TRACP-5b、β-CTX 水平明显改善，且优于对照组（P＜0.05，P＜0.01）。提示骨痿Ⅰ号方可促进OB增殖，抑制骨吸收，刺激骨小梁结构恢复，增加骨密度，调整骨代谢。

调节炎症因子对于OP的发生发展有重要意义[22]。炎症会增加骨质流失和骨折风险，炎症条件下可直接或间接促进造血干细胞和前OC分化为成熟OC，进一步过度激活OC，当OC形成超过OB，可导致过多的骨吸收和骨重塑不平衡，进而发生OP[23]。骨质疏松过程涉及大量炎症因子和炎症信号通路，炎症发生与骨质疏松存在联系。IL-6、TNF-α、IL-10 在骨吸收、骨形成过程中发挥重要作用，其中IL-6激发OC增殖，促进OB凋亡，诱导OP发生与加重[24]；TNF-α可抑制OB增殖，诱导骨吸收、减少骨形成[25]；IL-10可抑制IL-6与TNF-α水平，当IL-10水平降低，IL-6与TNF-α分泌合成增加[26]。本研究结果显示，治疗组治疗后血清IL-6、TNF-α水平降低，IL-10水平升高，且优于对照组（P＜0.05，P＜0.01）。提示骨痿Ⅰ号方可减轻OP患者炎症反应。

综上所述，骨痿Ⅰ号方可有效改善POP肾虚血瘀证患者临床症状，增加骨密度、调节骨代谢，并可减轻炎性反应，提高疗效。